人參皂苷Re對心血管系統的藥理作用研究進展

田 靜，任雨賀，劉淑瑩，2*，萬茜淋*

(1.長春中醫藥大學吉林省人參科學研究院，吉林長春 130117；2.中國科學院長春應用化學研究所，吉林長春 130022)

人參(PanaxginsengC.A.Mey.)為多年生草本植物，并享有“百草之王”的美譽，是我國乃至東南亞傳統中藥和滋補佳品，據《神農百草經》記載人參具有“主養命以應天，無毒，多服久服不傷人，欲輕身益氣不老延年”的功效[1]。人參皂苷(ginsenoside)為人參中的主要活性成分，以糖苷基架構的不同而被分為達瑪烷型和齊墩果烷型2種類型。原人參三醇型(protopanaxatriol type，PPT)屬于達瑪烷型皂苷，人參皂Re(ginsenoside Re，GS-Re)為原人參三醇型(PPT)中的單體皂苷之一，是近幾年來單體人參皂苷的研究熱點[2]。研究表明，人參皂苷Re主要存在于五加科人參屬植物及菌蘆科絞股藍屬植物的根、莖、葉或花蕾中[3]。

據文獻報道，目前我國因患有心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的患者死亡率仍處于持續增長階段，占居民疾病死亡構成的40%以上，高于其他疾病的致死率，位居榜首[4]。心血管疾病具有發病形式多樣、并發癥多等特點，它的發生發展與心肌生理結構的改變、Ca2+離子信號傳導、細胞代謝功能、氧化應激反應、腎素-血管緊張素系統的激活和線粒體功能障礙等方面有著密切的聯系[5]。近年來，眾多學者對人參皂苷Re在保護心血管系統方面的藥理作用及作用機制進行了研究。筆者歸納了人參皂苷Re對心血管系統保護作用的相關科研成果，為挖掘人參皂苷Re在保護心血管系統方面的臨床應用與新藥研發提供參考。

1 對心肌缺血組織的保護作用

1.1改善心肌缺血作用心肌缺血(myocardial ischemia，MI)為中老年人常見的心血管疾病，是指心肌血液供需失衡，導致心臟供氧減少，出現心肌能量代謝出現障礙的病理狀態。據文獻報道，在心肌缺血時人參皂苷Re具有升高血壓的作用，增加左室收縮壓與心率，調節心肌缺血時心肌的舒縮功能[6]。

曹霞[7]研究發現，人參皂苷Re能夠通過改善心肌萎縮和舒張、降低全身血液及血漿黏度，使心肌缺血的范圍縮小。陳彩霞[8]利用家兔復制觸發性室性心律失常模型，發現人參皂苷Re能夠通過改善心肌萎縮和舒張、降低全身血液及血漿黏度，使心肌缺血的范圍縮小。冷雪等[9]以人參皂苷Re對急性心肌缺血大鼠進行預處理證明，人參皂苷Re具有抗心肌缺血作用，其機制可能與增加心肌血流量、穩定抗氧化系統、調節凋亡蛋白表達及Janus蛋白酪氨酸激酶2/轉錄激活子3(janus protein tyrosine kinase 2/transcriptional activator 3，JAK2/STAT3)信號通路有關。Wang等[10]以雄性Wistar大鼠為研究對象，連續7 d灌胃人參皂苷Re(5、20 mg/kg)，然后皮下注射異丙腎上腺素連續20 d，劑量為20 mg/(kg·d)；以肌鈣蛋白T、肌酸激酶MB、丙二醛(malonaldehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等為指標，結果發現，人參皂苷Re通過調節心肌細胞的抗氧化功能，從而達到保護異丙腎上腺素誘導的心肌缺血的作用。據文獻報道[11]，SLC4A1為紅細胞膜上的糖蛋白，在穩定紅細胞膜生理結構、調節紅細胞攜氧、釋氧平衡及能量代謝等方面起著關鍵性作用，與心血管疾病有著密切的關聯。筆者認為以上研究為人參皂苷Re對心血管疾病作用機制的研究提供新的參考方向。

1.2抗心肌缺血再灌注損傷心肌缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury，IRI)是指心肌缺血組織恢復血流供給時，對器官造成了結構上的損害及代謝功能上的障礙，是誘發冠心病的主要病因，臨床上患者主要表現為心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭等癥狀[12]。經查閱文獻發現，心肌缺血再灌注損傷的機制，主要是與缺血時細胞內氧自由基(oxygen free radical，OFR)的產生過多、細胞內的鈣超載、細胞中性粒細胞浸潤、細胞凋亡、微循環及能量代謝障礙等方面有關[13]。

心肌缺血時細胞內OFR過剩，導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)大量積蓄，而清除活性自由基的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、過氧化氫酶(catalase，CAT)和維生素等的活性降低，機體內的氧化與抗氧化作用失衡，ROS與不飽和脂肪酸及蛋白質發生氧化應激反應，破壞了細胞的組織結構與生理功能[14-15]。 其中MDA為體內自由基與生物膜的不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應的產物，因此是間接反映組織細胞的氧化損傷程度的指標[16]。據研究表明，人參皂苷Re為三醇組中抗氧化能力最強[17-18]。李杰等[19]用高脂高糖飼料喂養，腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)35 mg/kg 制作Wistar大鼠糖尿病模型，以血糖、血脂、血清和心肌組織中SOD的活性與MDA為指標，發現人參皂苷Re能明顯提高抗氧化酶的活性，降低MDA 的水平。人參皂苷Re具有抑制內源性及外源性的氧化劑，改善缺血再灌注心肌的收縮能力，可以增加心肌細胞的存活率，減少中性粒細胞數，降低髓過氧化物酶活性，減少自由基產生等[20-21]。

Shen 等[22]在1972 年經試驗發現，夾閉犬心臟冠狀動脈一段時間，再次進行血液灌注后，會加快鈣離子在細胞內的聚積，從而提出了在心肌缺血再灌注損傷中的鈣超載學說。經進一步研究表明，當缺血再灌注發生時，細胞中因缺氧發生了糖降解反應，造成乳酸的堆積，且在此期間存在能量代謝障礙，ATP急劇缺乏，加劇了細胞內的鈉離子過載，導致細胞內Na+外流、細胞外Ca2+內流，造成細胞內鈣超載[23]。研究人員應用單通道膜片鉗技術，經試驗發現人參皂苷Re可顯著抑制乳鼠培養心肌細胞鈣通道的活動，且對通過通道的離子流幅度并無明顯影響[24-25]。人參皂苷Re可通過對K+-L型鈣離子通道的交換速率的調節作用，縮短動作電位持續時間(action potential duration，APD)，從而保護心臟免受缺血再灌注損傷，并控制NO通道，參與機體的生命活動[26]。此外經研究證實，人參皂苷Re能夠減少大鼠心肌缺血再灌注損傷中的梗死區與危險區的面積比值(infarction size/area at risk，IS/AAR)，減少血清中LDH、CK、IL-1β、IL-8、TNF-α的含量[27-28]。

2 抗心肌細胞凋亡

心肌細胞的凋亡對心肌缺血和心肌梗死的發生發展均有一定的影響，其過程是受到許多因子的共同作用，其中最主要的就是Bcl-2/Bax值，其比值與細胞凋亡率呈反比例關系[29]。曾和松等[30-31]研究發現，人參皂苷Re可以減少心肌細胞凋亡的機制，可能是抑制促凋亡基因(Bax、Bad、Fas)的表達，使Bcl-2/Bax、Bcl-2/Bad和Bcl-2/Fas比值增大。高瑩等[32]分析發現，人參皂苷Re可減少胱天蛋白酶(Caspase-3)表達，減少大鼠的心肌細胞凋亡。參與細胞凋亡的不僅有凋亡的相關基因，還有細胞應激反應中的信號通路。吳紅金等[33]用60Co照射心肌細胞誘導凋亡，經試驗得出結論，人參皂苷Re對60Co照射所致的心肌細胞凋亡具有明顯的保護作用，應用RT-PCR和western blotting技術經檢測發現，其作用機制是有效抑制了凋亡基因Caspase-3、Bax的過度表達，并且與JNK、p38激酶信號通路的作用有關。

3 抗心律失常作用

3.1抗心肌縫隙連接重塑縫隙連接重塑(gap-junction remodeling)是指在病理狀態下，主要存在于心肌細胞中的縫隙連接蛋白CX43(connexin 43，CX43)的表達降低，并伴有非均勻化，改變電傳導的各向異性，降低電傳導速率[34]。其中縫隙連接蛋白的表達與分布異常及心臟電生理的改變會使竇房結細胞減少誘發病態竇房結綜合征，臨床表現為緩慢型心律失常[35]。張渤[36]利用血管緊張素Ⅱ在離體心房灌流模型中誘導縫隙連接重塑，經試驗研究發現，人參皂苷Re通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)發揮抵制血管緊張素Ⅱ誘導的縫隙連接重塑的作用。據文獻報道，激活過氧化物酶體增殖物激活受體(eroxisome proliferator-activated receptor β，PPARβ)及其配體可通過抗炎、抗氧化應激及改善糖、脂代謝等多靶點作用的機制，發揮預防及改善心血管系統疾病的作用[37]。

3.2對離子通道的作用據文獻報道，人參皂苷抗心律失常的機制主要包含以下幾個方面：對鈣離子的控制作用、對ATP敏感性鉀通道(ATP sensitive potassium channels，KATP)的調節、消除氧自由基、促進NO的生成以及膜穩定性作用等[38]。Hu[39]研究指出，人參皂苷Re具有抗心律失常、抗缺血、促進血管生成再生和相關的心臟電生理活動的作用。陳彩霞[8]以家兔為動物模型，經試驗研究發現，人參皂苷Re對觸發性、缺血性、折返性心律失常可能有作用，在臨床上可用于觸發性室性心律失常的治療。據文獻報道，人參皂苷Re對心臟的收縮性與自律性均有影響，人參皂苷Re對心室肌細胞電壓依賴性的鈉通道有抑制作用，對鈣、鉀離子通道也產生抑制影響，其抑制程度與人參皂苷Re濃度呈正相關[40]。徐佳蘅等[41]利用斯氏法制備離體蟾蜍心臟標本進行試驗，發現人參皂苷Re對離體蟾蜍心臟收縮性具有雙向調節作用，這種調節作用可能與調控心肌胞膜上的鈣離子通道有關。

4 對心肌細胞的減毒作用

參附注射液源自傳統古方參附湯，主要成分為人參皂苷和烏頭類生物堿，經現代研究表明，它對心血管系統疾病具有治療作用[42]。肖勇[43]用注射烏頭堿誘發大鼠心律失常模型，觀察參附注射液對其作用，結果發現，其有效成分人參皂苷Re對細胞色素CYP2C11基因、CYP2J3基因及mRNA水平有誘導作用，對細胞色素P450 CYP4A1的mRNA及CYP4A1功能蛋白水平有抑制作用。可見，人參皂苷Re可以通過調節細胞色素羥氧化酶和表氧化酶之間的平衡發揮對心肌細胞的減毒保護作用。而目前人參皂苷Re的減毒作用機制相關報道較少，筆者認為對此領域可進一步深入研究。

5 結語

人們不均衡的日常飲食、不規律的作息時間等不良生活習慣導致心血管疾病的患病率持續增高。為攻克心血管系統疾病這一難題，科研者們需要尋找毒副作用小且具有多靶點作用的有效藥物。迄今為止，人們發現人參皂苷Re具有改善心肌缺血、抗心肌缺血再灌注損傷、抗心肌細胞凋亡、抗心律失常、對縫隙連接重塑的作用及對心肌細胞的減毒作用等方面對心血管系統的保護作用，為心血管系統疾病的治療帶來了希望。盡管近年來學者們對人參皂苷Re保護心血管系統的作用機制進行了廣泛的研究，并取得了一定的進展，但是為了能給臨床應用提供更多理論和數據支持，仍需進一步的深入探討。筆者認為需要以藥效研究為基礎，采用藥代動力學研究和分析手段，進一步挖掘透徹的作用機制，為研發新型高效的心血管系統保護劑提供指導性作用。