依托泊苷膠囊維持治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

符曉，朱巍#

1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

目前肺癌是中國發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，其中，小細(xì)胞肺癌占全部肺癌發(fā)病率的15%～20%，在小細(xì)胞肺癌患者中，2/3的患者屬于廣泛期[1-3]。小細(xì)胞肺癌是全部肺癌中惡性程度最高的一種，其腫瘤細(xì)胞倍增時間短、病情進(jìn)展快、預(yù)后差。雖然小細(xì)胞肺癌對放療和化療均較為敏感，總有效率在80%左右，甚至有20%～80%的患者可以獲得完全緩解[4-5]，但小細(xì)胞肺癌的侵襲性高，易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)期治療效果不佳，如不及時治療，將嚴(yán)重縮短患者的生存時間[6-7]。研究顯示，如果局限期小細(xì)胞肺癌不進(jìn)行治療，患者的中位生存期僅為2～4個月，經(jīng)積極的對癥處理后，可延長至15～20個月[8]。廣泛期小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)積極治療后，中位生存期為8～13個月[9-10]。小細(xì)胞肺癌的發(fā)病過程較為隱匿，許多患者一經(jīng)確診已處于晚期，錯過了最佳手術(shù)時機(jī)。目前臨床中主要采用化療治療小細(xì)胞肺癌，化療后小細(xì)胞肺癌患者的近期療效較好，但遠(yuǎn)期療效不佳，易發(fā)生繼發(fā)性耐藥。多數(shù)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在一線化療后9個月內(nèi)病情進(jìn)展，且普遍對二線化療不敏感[11]。因此，尋找小細(xì)胞肺癌維持治療的安全、有效方法至關(guān)重要。本文就依托泊苷膠囊維持治療小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1 小細(xì)胞肺癌的維持治療

維持治療是指腫瘤患者在一線化療結(jié)束后病情得到控制，二線化療開始之前的一段時間，對患者進(jìn)行的藥物治療[12]。小細(xì)胞肺癌的維持治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，其維持治療方案包括：采用原化療方案中一種或幾種藥物的同藥維持治療；選擇與一線化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物的換藥維持治療[13]。腫瘤患者接受有效的維持治療可在一定程度上延長腫瘤細(xì)胞對藥物的反應(yīng)時間，推遲腫瘤細(xì)胞的耐藥時間，進(jìn)而延長患者的生存期。對于復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，二線治療獲益較大，可選擇的藥物包括紫杉醇、拓?fù)涮婵怠⒍辔魉悺⒁亮⑻婵怠㈤L春瑞濱、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺和依托泊苷膠囊[14-18]。但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案，目前針對老年復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者二線治療的臨床研究較少，爭議頗多。

2 依托泊苷膠囊的藥理特點

依托泊苷膠囊是對小細(xì)胞肺癌進(jìn)行維持治療的常用藥物，屬于鬼臼脂半合成衍生物，是一種細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，該藥物直接作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ，促使其形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，抑制中期分裂細(xì)胞、核苷轉(zhuǎn)移及DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，藥物-酶-DNA復(fù)合物的合成可隨依托泊苷膠囊的消除而逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而促使DNA修復(fù)，降低其抗腫瘤作用。由于依托泊苷的藥效具有時間依賴性，停藥后其抗腫瘤作用消失，因此延長藥物的作用時間可提高藥物抵抗腫瘤細(xì)胞的活性[21]。依托泊苷的毒性具有劑量相關(guān)性，如果藥物劑量過大，會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此小劑量長時間維持治療的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，患者的耐受性較好。國外的研究發(fā)現(xiàn)，同等劑量的依托泊苷膠囊分次連續(xù)給藥較一次性給藥的效果好，在二線治療難治及復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者時，甚至可獲得46.0%的總反應(yīng)率[22]。國內(nèi)的研究顯示，單藥口服依托泊苷膠囊在小細(xì)胞肺癌的維持治療中顯著延長了治療時間[8]。依托泊苷膠囊的毒性較低，患者對其耐受性較好，口服依托泊苷膠囊的生物利用度為50%，與靜脈給藥的生物利用度相當(dāng)，但口服給藥更為便捷，因此考慮將依托泊苷膠囊用于小細(xì)胞肺癌的維持治療中[23]。

3 依托泊苷膠囊的使用方法

治療小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為依托泊苷+順鉑（EP）方案，即采用依托泊苷注射液聯(lián)合順鉑氯化鈉注射液對患者進(jìn)行治療。具體方案：依托泊苷100 mg/m2，d1～3，聯(lián)合順鉑75～80 mg/m2，d1，q21d，共化療4～6個周期。治療期間對患者進(jìn)行止吐護(hù)胃、水化利尿處理，每周進(jìn)行1次肝腎功能檢查和2次血常規(guī)檢查，指標(biāo)異常時及時對癥處理，每月復(fù)查1次腫瘤標(biāo)志物，至少每3個化療周期進(jìn)行1次原發(fā)病灶直徑變化評估，如果患者出現(xiàn)相關(guān)不適癥狀，復(fù)查骨掃描、頭顱計算機(jī)斷層掃描（CT）和頭顱核磁共振檢查[24]。關(guān)于單藥依托泊苷膠囊維持治療，相關(guān)文獻(xiàn)中的使用方法：依托泊苷膠囊40 mg/m2，d1～14，q28d[23]；依 托泊苷膠囊 75 mg/m2，d1～10，q24d[25-27]；依托泊苷膠囊 50 mg/d，d1～21，q28d[11,28]；依托泊苷膠囊 50 mg/m2，d1～21，q28d[13]；依托泊苷膠囊25 mg，bid，d1～20[29]。藥品說明中介紹的使用方法：一般成人每日175～200 mg，連續(xù)服用5天，停藥3周，或每日50～75 mg，連續(xù)服用21天，停藥1周為1個療程。每個療程約1000 mg，可連續(xù)治療2～3個療程，藥量及療程根據(jù)病情及癥狀的嚴(yán)重程度適當(dāng)增減。對未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的患者，可長期維持治療，直至疾病進(jìn)展或死亡，在用藥期間，囑患者定期復(fù)查。

4 使用依托泊苷膠囊的不良反應(yīng)

依托泊苷膠囊最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血，多數(shù)患者出現(xiàn)的為1～2級血液學(xué)毒性，經(jīng)對癥治療后多數(shù)不影響繼續(xù)維持治療，也有少數(shù)患者可出現(xiàn)3～4級白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血，給予對癥支持治療后均有好轉(zhuǎn)。其他不良反應(yīng)：肝臟有時出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及膽紅素升高[11]；腎臟有時出現(xiàn)血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）升高；消化系統(tǒng)有時出現(xiàn)食欲不振、口腔炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘等癥狀；皮膚有時出現(xiàn)紅疹、斑疹、瘙癢等過敏癥狀；也有患者出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)；少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、四肢麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；少數(shù)患者循環(huán)系統(tǒng)可出現(xiàn)心電圖改變、心律不齊、低血壓；呼吸系統(tǒng)可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎；還有些患者會出現(xiàn)倦怠疲勞等，但患者對這些不良反應(yīng)普遍耐受性較好。李治樺等[30]研究報道，依托泊苷膠囊治療小細(xì)胞肺癌導(dǎo)致間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率低，但如果用藥過程中出現(xiàn)無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀，需要考慮發(fā)生間質(zhì)性肺疾病的可能，對于近期有肺部滲出性炎癥的患者，或者在使用依托泊苷膠囊后出現(xiàn)皮膚損害，需考慮患者是否出現(xiàn)合并藥物所致的間質(zhì)性肺疾病。一旦出現(xiàn)藥物所致的間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)以抗炎和防止肺進(jìn)一步纖維化為治療目的[31]，立即停止化療，進(jìn)行大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療，同時給予吸氧等救治措施，甚至進(jìn)行呼吸機(jī)輔助呼吸和肺臟移植治療[32]。

5 依托泊苷膠囊的療效

王帆等[23]研究將80例局限期小細(xì)胞肺癌患者根據(jù)治療方式的不同分為研究組（采用低劑量依托泊苷膠囊維持治療）和對照組（未行藥物治療），治療后進(jìn)行為期2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組患者的無病生存期為（5.8±2.0）個月，明顯長于對照組的（4.0±1.7）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；研究組患者的1年和2年生存率分別為85%和80%，均明顯高于對照組的35%和25%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；研究組患者隨訪第12、18、24個月的生存質(zhì)量評分分別為（60.8±6.0）、（57.2±5.0）、（55.0±3.5）分，均明顯高于對照組的（52.0±3.2）、（48.8±6.0）、（45.0±2.8）分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。張會爽[26]的研究納入了66例完全緩解的小細(xì)胞肺癌患者并將其隨機(jī)分為兩組，研究組進(jìn)行依托泊苷維持治療，對照組停藥觀察，定期復(fù)查。結(jié)果顯示，研究組患者的中位無進(jìn)展生存期為5.40個月，長于對照組的4.09個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者的2年生存率為36.36%，高于對照組患者的15.15%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。楊蒞等[11]研究分析82例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，依據(jù)治療方法的不同將患者分為依托泊苷組（一線治療后口服依托泊苷維持治療）37例和對照組（一線治療后不服用任何藥物）45例，隨訪2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依托泊苷組患者的中位無進(jìn)展生存期為3.5個月，長于對照組的2.8個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；依托泊苷組患者的1年和2年生存率分別為59.5%和12.6%，均高于對照組的43.9%和4.9%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。代海云[28]將56例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為依托泊苷組（使用依托泊苷膠囊進(jìn)行維持治療）和對照組（僅進(jìn)行病情觀察及定期復(fù)查），隨訪時間為9個月。結(jié)果顯示，依托泊苷組和對照組患者的總有效率分別為85.71%和57.14%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；依托泊苷組和對照組患者的無進(jìn)展生存期分別為（5.02±1.66）個月和（3.17±1.59）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪第6個月和第9個月時依托泊苷組患者的卡氏功能狀態(tài)評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。鄭銳年等[29]將50例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者分為口服組和空白組，每組25例，口服組口服依托泊苷維持治療，空白組給予臨床觀察。結(jié)果顯示，口服組患者的總有效率和臨床獲益率分別為44.0%和88.0%，均高于空白組的32.0%和72.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；口服組和空白組患者的2年生存率分別為32%和20%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。以上結(jié)果說明，在小細(xì)胞肺癌患者一線治療結(jié)束后病情未發(fā)生進(jìn)展，二線治療開始之前采用依托泊苷膠囊維持治療，相比一線化療后病情進(jìn)展再行二線化療，可獲得更好的治療效果和更高的安全性，且可延長患者的無進(jìn)展生存期，提高患者的1年和2年生存率。對于一線治療中不包含依托泊苷的患者，維持治療中使用依托泊苷膠囊效果更理想，口服給藥更方便，可在院外服用，縮短住院時間，節(jié)約醫(yī)療成本，且藥品價格較低，患者耐受性較好，依從性較好，適于老年患者[23]。

6 小結(jié)

依托泊苷膠囊用于小細(xì)胞肺癌的維持治療，臨床效果佳，患者對其產(chǎn)生的不良反應(yīng)耐受性可，適于靜脈化療耐受性差的患者使用。本文綜合歸納了國內(nèi)外相關(guān)小樣本研究，結(jié)果可能存在偏倚，關(guān)于依托泊苷膠囊在小細(xì)胞肺癌維持治療中的療效及不良反應(yīng)，需要更多臨床試驗的證實。