系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)對(duì)胰腺癌預(yù)后的價(jià)值研究

徐雪君，周天朔，李志偉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，哈爾濱 150000

胰腺癌的預(yù)后極差，且缺乏有效的預(yù)后評(píng)估手段。胰腺癌是中國(guó)腫瘤死亡的第六大原因[1]。胰腺癌的預(yù)后極差且病死率極高，其中一個(gè)重要原因?yàn)槎鄶?shù)胰腺癌患者初診時(shí)便已處于晚期，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。藥物治療方案是臨床治療晚期胰腺癌的重要手段之一。盡管近幾十年來(lái)對(duì)胰腺癌治療的研究取得了一定的進(jìn)展，但截至目前晚期胰腺癌患者的中位生存時(shí)間僅約為6個(gè)月，5年生存率低于5%[2]。目前，通過(guò)腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、組織學(xué)分型及年齡等臨床特征判斷胰腺癌患者預(yù)后情況的作用有限，而且往往無(wú)法準(zhǔn)確地對(duì)每位患者進(jìn)行高低危分層[3]。相關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)是腫瘤的主要特征之一，在惡性腫瘤的腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移及化療耐藥等過(guò)程中起著至關(guān)重要作用[4]。因而，通過(guò)測(cè)量外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)反映系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，并由此判斷胰腺癌患者的預(yù)后，為臨床醫(yī)師制訂更為針對(duì)性的治療策略提供一定參考。C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrolphil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、全身-免疫-炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SIII）等均與胰腺癌的預(yù)后有關(guān)，本文就上述指標(biāo)與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系作一綜述。

1 改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（the modified Glasgow prognostic score，mGPS）與胰腺癌

格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（the Glasgow prognostic score，GPS）是基于腫瘤炎癥反應(yīng)的預(yù)后標(biāo)志物，由血清C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）濃度和白蛋白濃度組成，能夠反映宿主的全身炎癥反應(yīng)[5]。它最初是在一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，結(jié)合血清CRP升高和白蛋白降低來(lái)評(píng)估預(yù)后。后來(lái)，由于一些研究未能顯示低蛋白血癥是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此通過(guò)強(qiáng)調(diào)CRP升高變?yōu)楦牧几窭垢珙A(yù)后評(píng)分（mGPS）。根據(jù)mGPS評(píng)分，如果CPR正常（＜10 mg/L），無(wú)論白蛋白水平如何，mGPS評(píng)分為0；mGPS評(píng)分為1分時(shí)，表示CRP升高（＞10 mg/L）；mGPS評(píng)分為2分時(shí)，表示CRP升高并伴有低白蛋白。

已有研究證實(shí)，mGPS與包括胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)，是一種有效的系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物[6]。國(guó)際胰腺外科研究組的共識(shí)已經(jīng)確認(rèn)了腫瘤相關(guān)全身炎癥反應(yīng)與胰腺癌患者生存期的關(guān)聯(lián)性，并建議所有考慮行胰腺癌切除手術(shù)的患者，應(yīng)先行mGPS評(píng)分或檢測(cè)NLR[7]。一項(xiàng)大型回顧性研究結(jié)果顯示，在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌患者中，隨訪期間死亡組患者的中位CRP為4.9 mg/L，明顯高于隨訪期間生存組患者的1.9 mg/L（P＜0.01），提示CRP水平越高，患者的生存時(shí)間越短[8]。Martin等[9]回顧性分析了mGPS對(duì)晚期胰腺癌患者預(yù)后評(píng)估的意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，mGPS評(píng)分低的晚期胰腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）明顯長(zhǎng)于mGPS評(píng)分高的患者。Ikuta等[10]對(duì)37例晚期無(wú)法切除的胰腺癌患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mGPS評(píng)分為2分的患者中位生存時(shí)間（media survival time，MST）為1.7個(gè)月，明顯短于mGPS評(píng)分為0～1分患者的6.3個(gè)月。Salmiheimo等[8]回顧性研究顯示，術(shù)前CRP水平升高與胰腺癌術(shù)后患者預(yù)后較差有關(guān)，并且是胰腺癌術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素；隨著mGPS評(píng)分的升高，胰腺癌患者的中位生存時(shí)間明顯縮短。上述研究表明，mGPS可以作為胰腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的一項(xiàng)重要炎癥指標(biāo)，且與胰腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，根據(jù)mGPS評(píng)分可對(duì)胰腺癌患者預(yù)后做出預(yù)判，有效分層患者并制訂不同的治療計(jì)劃。

2 NLR、PLR與胰腺癌

全身性炎癥反應(yīng)可以通過(guò)破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺癌的進(jìn)展。NLR和PLR作為炎癥指標(biāo)，其數(shù)值增加能夠反映宿主的免疫狀態(tài)。研究顯示，在其他腫瘤中發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR水平升高提示更短的生存期[11-13]。雖然，已有研究證實(shí)，NLR和PLR可以作為胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]，但是，高NLR值、高PLR值與胰腺癌患者預(yù)后不良的確切機(jī)制尚不清楚。

中性粒細(xì)胞聚集可以促進(jìn)微環(huán)境中腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，而且其還可以通過(guò)分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而上述細(xì)胞因子也與腫瘤的血管生成有關(guān)[15]。因此，中性粒細(xì)胞數(shù)升高為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供了有利條件，可能導(dǎo)致患者的復(fù)發(fā)和低生存率。血小板是細(xì)胞因子的重要來(lái)源，尤其是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β及VEGF，該類(lèi)因子可以通過(guò)促進(jìn)新血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。通過(guò)血小板和淋巴細(xì)胞的結(jié)合，PLR還被認(rèn)為是乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌的敏感標(biāo)志物和預(yù)后因素。然而，與NLR相比，PLR在胰腺癌預(yù)后評(píng)估方面不如NLR敏感。Cheng等[16]比較晚期胰腺癌患者NLR、PLR的研究顯示，僅NLR與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，而PLR與肝轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)；化療后PLR值的變化與治療反應(yīng)和總生存率無(wú)關(guān)。相關(guān)研究表明，NLR比PLR更能預(yù)測(cè)胰腺癌患者的預(yù)后；已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的NLR值明顯高于未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，且NLR是胰腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，化療后NLR值升高的患者預(yù)后更差，提示NLR不僅具有診斷價(jià)值，而且能夠?yàn)橐认侔┑念A(yù)后提供信息[15]；而且接受根治性切除的胰腺癌患者NLR水平升高也與預(yù)后不良相關(guān)[17-19]。

3 LMR與胰腺癌

LMR是一種與炎癥和免疫有關(guān)的生物標(biāo)志物，通過(guò)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞水平的變化及宿主對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移及血管生成[20]。一項(xiàng)納入了57例接受放化療的局部晚期胰腺癌患者的研究，對(duì)LMR在局部晚期胰腺癌患者放化療之前、期間和之后的預(yù)后意義進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示放化療結(jié)束時(shí)LMR＞0.32的相對(duì)變化和放化療期間的絕對(duì)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與局部晚期胰腺癌患者的OS和PFS有關(guān)[21]。另一項(xiàng)關(guān)于胰腺癌根治術(shù)前LMR對(duì)胰腺癌預(yù)后意義的研究顯示，外周血LMR≥2.86的胰腺癌患者的術(shù)后OS明顯長(zhǎng)于外周血LMR＜2.86的患者[22]。上述研究提示，LMR在胰腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)方面具有重要意義。

4 SIII與胰腺癌

SIII作為NLR和PLR的結(jié)合可以全面反映宿主免疫和炎癥的平衡狀態(tài)，已被證實(shí)是肝細(xì)胞癌、肺癌、胃癌、腎癌和前列腺癌的有效預(yù)后指標(biāo)[22]。SIII作為胰腺癌患者術(shù)前生物標(biāo)志物檢查的重要性已經(jīng)被證實(shí)，當(dāng)膽紅素水平＜200 mmol/L時(shí)，SIII是可行手術(shù)切除的胰腺癌患者生存和復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，SIII高的患者預(yù)后較差[23]。而一項(xiàng)關(guān)于胰腺癌切除術(shù)后患者的研究顯示，術(shù)前SIII是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，術(shù)前SIII升高的患者可能受益于抗炎和/或抗免疫治療[24]。SIII作為評(píng)估新輔助化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物的相關(guān)研究也有報(bào)道。新輔助治療后的SIII為胰腺癌切除術(shù)后患者總體生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[25]，新輔助化療后，SIII＞900與胰腺癌患者OS較短有關(guān)（P=0.050），SIII≤900和SIII＞900的胰腺癌患者的中位OS分別為27.50、20.03個(gè)月。一項(xiàng)納入419例晚期胰腺癌患者的研究顯示，無(wú)論糖類(lèi)抗原19-9是否正常，治療前SIII均是晚期胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，高SIII與胰腺癌患者較短的OS有關(guān)（P=0.002）[26]。上述研究顯示，針對(duì)糖類(lèi)抗原19-9水平正常的胰腺癌患者，SIII可能成為一個(gè)有效的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。

5 小結(jié)與展望

目前，臨床針對(duì)胰腺癌的早診預(yù)警、治療和預(yù)后判斷方面均缺乏有效的手段。mGPS評(píng)分、NLR已被證實(shí)與胰腺癌患者的OS呈負(fù)相關(guān)，SIII、LMR已被證實(shí)與胰腺癌患者的OS呈正相關(guān)，并且NLR較PLR能夠更好地預(yù)測(cè)胰腺癌患者的預(yù)后。此外，對(duì)于無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，炎癥標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)患者的化療效果及監(jiān)測(cè)患者的疾病進(jìn)展情況。炎癥指標(biāo)是獨(dú)立的、強(qiáng)有力的預(yù)后因素，與臨床特征聯(lián)合可能具有較好的臨床價(jià)值；并且，全身炎癥指標(biāo)可以通過(guò)常規(guī)血液檢測(cè)出，成本低廉，因而可以幫助臨床醫(yī)師更好、更便捷地預(yù)測(cè)患者預(yù)后，對(duì)患者進(jìn)行有效危險(xiǎn)分層，從而有助于臨床制訂合理的系統(tǒng)治療策略。

關(guān)于炎癥指標(biāo)目前仍存在一些缺點(diǎn)：對(duì)于炎癥指標(biāo)的最佳界定值仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；炎癥指標(biāo)易受患者自身情況的影響，如感染、化療、自身免疫性疾病等。但炎癥指標(biāo)作為預(yù)后判斷的作用日益受到重視，并初步顯現(xiàn)其意義。炎癥指標(biāo)較其他檢查更為安全、低廉且臨床易獲得。隨著腫瘤細(xì)胞的增殖，其產(chǎn)生和釋放的促炎性細(xì)胞因子和趨化因子等也會(huì)發(fā)生變化。因此血常規(guī)標(biāo)志物的檢測(cè)應(yīng)該是動(dòng)態(tài)、規(guī)律、結(jié)合臨床的。

綜上所述，炎癥指標(biāo)在胰腺癌預(yù)后判斷和免疫治療療效預(yù)測(cè)方面潛力巨大。但目前由于還沒(méi)有特定成熟的治療方法或干預(yù)措施可以改變炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，所以針對(duì)合適的患者群體，需要進(jìn)一步的前瞻性研究設(shè)計(jì)，探索該領(lǐng)域的前景。我們也期待通過(guò)這些研究去篩選新的治療模式或預(yù)后預(yù)測(cè)模型來(lái)優(yōu)化胰腺癌新輔助、輔助或姑息治療的選擇。