晚期腎透明細胞癌靶向治療的預測因素及預后模型的研究進展

白紅松，壽建忠

1北京市朝陽區桓興腫瘤醫院泌尿外科，北京100023

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院泌尿外科，北京100021

腎癌占成年人惡性腫瘤的2%～3%，是最常見的腎臟惡性腫瘤，其中70%～80%為腎透明細胞癌。初診時，約30%的腎透明細胞癌患者已發生遠處轉移[1-2]。遠處轉移是腎透明細胞癌患者出現腫瘤相關性死亡的主要原因。晚期腎透明細胞癌患者對放化療不敏感，而對免疫治療的有效率也較低。靶向治療藥物的出現為晚期腎透明細胞癌的治療提供了新方向，其可明顯改善晚期腎透明細胞癌患者的無進展生存期（progress free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

2015年11月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準索拉非尼用于晚期腎透明細胞癌的靶向治療，表明晚期腎透明細胞癌進入了靶向治療時代。目前，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已經推薦了10種靶向治療藥物用于晚期腎透明細胞癌的治療，包括抗腫瘤血管生成抑制劑（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼和貝伐珠單抗）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制劑（依維莫司和替西羅莫司）和新型靶向藥物（厄洛替尼、卡博替尼和樂伐替尼），對晚期腎透明細胞癌的效果顯著，并可通過相關預測因素來評估靶向治療藥物的臨床療效。本文對晚期腎透明細胞癌靶向治療藥物臨床療效的預測因素及預后模型的相關研究進行綜述。

1 預測因素

1.1 靶向藥物治療前的預測因素

靶向藥物治療前，采用單一因素預測腎透明細胞癌患者的臨床療效十分困難，但這些單一因素可能與臨床療效相關。卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分或美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態評分（performance status，PS）[3]不佳的晚期腎透明細胞癌患者，靶向藥物的臨床療效較差。

未對原發灶行腎切除術，從確診至開始治療的時間＜1年[4]的患者，靶向治療藥物的效果不佳；存在肝轉移、骨轉移、多發轉移病灶和腦轉移病灶＞4處的患者，靶向治療藥物的效果不佳[5-8]。此外，存在胰腺轉移也可以預測晚期腎透明細胞癌患者的預后，Kalra等[9]回顧性分析228例接受一線靶向藥物舒尼替尼及帕唑帕尼治療的晚期腎透明細胞癌患者的臨床資料，發現存在胰腺及其他部位轉移患者的中位OS為39個月，腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）為42個月，長于存在其他部位轉移但無胰腺轉移患者的中位OS（26個月）和CSS（27個月），表明存在多個轉移病灶的晚期腎透明細胞癌患者中，合并胰腺轉移的患者可能預后更好，但需要更進一步的前瞻性研究來證實。

Lacovelli等[10]證實腫瘤負荷是晚期腎透明細胞癌預后的獨立危險因素，腫瘤直徑越大，疾病進展及死亡風險越高，腫瘤直徑每增加1 cm，疾病進展風險增加4.5%，死亡風險增加5.0%，腫瘤直徑小于中位腫瘤直徑（12.8 cm）的晚期腎透明細胞癌患者的平均PFS為5.6個月，而＞12.8 cm的患者平均PFS為4.2月。

組織學類型被認為與腎癌的預后相關，但在靶向藥物治療時代，尚不能準確判斷病理類型是否可作為晚期腎透明細胞癌患者預后的預測因素。但有研究顯示，伴有肉瘤成分的腎透明細胞癌患者預后不佳，中位生存期較短，靶向治療有一定的療效，但多以腎透明細胞癌為主要成分，肉瘤樣成分較少[11-12]。低鈉血癥也可能是晚期腎透明細胞癌患者預后的獨立預測因素。Schutz等[13]回顧性分析國際轉移性腎癌數據協會18個中心1661例接受舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、依維莫司等一線靶向藥物治療的晚期腎透明細胞癌患者的臨床資料，其中243例患者治療前存在低鈉血癥（＜135mmol/L），中位OS和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為7.0個月和54.9%，明顯低于不存在低鈉血癥患者的20.9個月和78.8%。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞1.5倍正常值上限、血紅蛋白濃度異常（男＜130 g/L，女＜115 g/L）、血清鈣濃度＞10 mg/dl等均是目前確定的影響晚期腎透明細胞癌患者預后的獨立影響因素。Heng等[14]回顧性分析645例接受靶向藥物治療的晚期腎透明細胞癌患者的臨床資料，結果顯示，中性粒細胞計數和血小板計數高于正常值上限也是晚期腎透明細胞癌預后的獨立危險因素。研究顯示，術前D-二聚體水平，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平＞1.3 mg/dl亦均具有預測價值[15-16]。

1.2 靶向藥物治療中的預測因素

1.2.1 藥代動力學Zhao等[17]對靶向藥物（舒尼替尼和索拉非尼）治療晚期腎透明細胞癌患者預后影響因素的研究結果顯示，靶向治療藥物首月相對劑量密度（relative dose intensity in first month，1M-RDI）≥50%是晚期腎透明細胞癌患者預后的獨立預測因素，其中1M-RDI≥50%患者的OS為（28.2±15.1）個月，長于1M-RDI＜50%患者的（8.9±4.5）個月。Shirotake等[18]研究也證實，接受二線靶向藥物治療的晚期腎透明細胞癌患者，RDI被證實是OS的獨立預測因素，RDI≥0.7患者的中位OS為31.3個月，長于RDI＜0.7患者的12.1個月，且在高危患者中更明顯；此外，口服依維莫司二線治療的RDI≥0.7晚期腎透明細胞癌患者的中位OS為25.9個月，長于RDI＜0.7患者的11.1個月（P＜0.05）。

1.2.2 腫瘤生長速度Ferté等[19]研究結果顯示，腫瘤的生長速度也是晚期腎透明細胞癌的獨立預后因素，且首次評估時，腫瘤生長速度與靶向藥物臨床療效間可能存在某種微妙的定量關系。腫瘤生長速度快的患者PFS和OS較短，首次評價靶向藥物的臨床療效時，腫瘤多為穩定狀態，但可以將腫瘤生長速度作為評價指標，其速度減慢表明靶向藥物有效。盡管腫瘤生長速度已在多項評估靶向藥物臨床療效的研究中得到證實，但仍未應用于臨床。

1.2.3 腫瘤直徑或生物學改變目前，臨床主要應用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）來評估靶向治療藥物的臨床療效，但這種實體腫瘤的評價標準對晚期腎透明細胞癌患者可能并不適用，這可能是因為該評價方法無法獲得靶向藥物治療后腫瘤細胞的代謝變化情況，從而無法精確評估靶向治療藥物的臨床療效。靶向治療藥物的主要作用是抑制腫瘤新生血管生成，從而對腫瘤起作用，但可能不會明顯減小腫瘤體積，而主要表現為腫瘤中央壞死。研究顯示，瘤體中央壞死多是靶向藥物顯效的表現[20-21]。

1.2.4 藥物不良反應靶向治療藥物的不良反應是評估其臨床療效的研究熱點，這些不良反應的嚴重程度與患者對靶向藥物治療反應相關，可用于預測患者的PFS和OS[22]。抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的主要不良反應包括腹瀉、高血壓、疲勞、皮膚黏膜炎、血細胞減少和甲狀腺功能減退等。Schmidinger等[23]比較亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常晚期腎透明細胞癌患者應用靶向治療藥物的臨床療效，結果顯示，甲狀腺功能減退與臨床療效呈明顯正相關。表明甲狀腺功能減退可能作為晚期腎透明細胞癌患者預后良好的預測因素。

研究顯示，舒尼替尼主要的不良反應為血壓升高和手足綜合征，而血壓升高是舒尼替尼臨床療效的預測因子，出現血壓升高的晚期腎細胞癌患者的中位PFS及OS分別為12.5個月和30.9個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為54.8%，明顯優于未出現血壓升高的患者[24]。手足綜合征也是舒尼替尼臨床療效的預測因子，2011年，Michaelson等[25]在美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤分會上，公布了關于手足綜合征與舒尼替尼臨床療效相關性的回顧性研究，在該項研究中，770例晚期腎透明細胞癌患者在接受了1個療程舒尼替尼治療后，179例出現了手足綜合征，591例未出現；手足綜合征組患者中位PFS和OS分別為14.3個月和38.2個月，ORR為66.5%，均高于未出現手足綜合征患者的8.3個月、18.9個月和31.8%。Donskov等[26]研究顯示，中性粒細胞計數和血小板計數減少可能是舒尼替尼治療晚期腎透明細胞癌臨床療效的預測因素，中性粒細胞計數減少≥2級的晚期腎透明細胞癌患者的OS明顯長于中性粒細胞計數減少＜2級的患者。靶向治療藥物的不良反應作為評估晚期腎透明細胞癌患者預后的預測因素，反映的是對某一種特定治療方法的臨床療效。

1.3 分子學因素

碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase，CAⅨ）、VEGF基因家族、血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）基因、血小板衍生生長因子（platele derived growth factor，PDGF）蛋白及林島（von Hippel-Lindau tumor suppressor，VHL）基因被用來研究VHL通路[27]。而磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、磷酸化的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）蛋白、p27蛋白和pS6蛋白等可以作為標志物在腎透明細胞癌與非透明細胞癌中研究MTOR通路[28]。Ho等[29]為提高靶向藥物選擇準確性，在分子水平進行的研究結果顯示，最常檢測到的基因為VHL，其后依次為PBRM1、SETD2、結節性硬化癥復合基因1（tuberous sclerosis complex subunit 1，TSC1）、混合譜系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）基因、端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）、AT豐富結合域1B（AT-rich interaction domain 1B，ARID1B）和賴氨酸去甲基化酶5C（lysine demethylase 5C，KDM5C），接受VEGF抑制劑治療的晚期腎透明細胞癌患者中，KDM5C、PBRM1和VHL等基因突變患者的反應率更高，而TSC1突變患者對MTOR抑制劑的反應率較高。

Song等[30]回顧性分析口服舒尼替尼或帕唑帕尼治療的55例晚期腎透明細胞癌患者的臨床資料，發現VHL突變患者與無VHL突變患者靶向治療藥物的反應率分別為45.5%和47.9%，差異無統計學意義，因此，VHL突變狀態不能預測酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類靶向治療藥物的臨床療效；但VEGFR2和酪氨酸激酶（tyrosine kinase，KT）蛋白表達陽性的患者，中位PFS分別為17.6個月和22.2個月，長于VEGFR2或KT表達陰性患者，但尚需進一步探討VHL-VEGFR通路情況來對TKI類靶向藥物的選擇提供參考。

Stewart等[31]對腫瘤組織病理標本中CAⅨ蛋白的表達情況及其對臨床療效的預測價值進行研究，結果顯示，CAⅨ蛋白的表達情況是預測靶向藥物臨床療效的預測因素之一，CAⅨ低表達患者的預后較差，甚至可能產生耐藥性。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）也可能作為潛在的預測因素來預測靶向治療藥物的臨床療效。Tran等[32]研究細胞因子和血管生成因子水平對帕唑帕尼治療效果的預測價值，發現白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、VEGF、骨橋蛋白、E選擇素和肝細胞生長因子與帕唑帕尼治療后腫瘤體積縮小程度及PFS有關。

2 預后模型

單個的預測因素并不能準確預測晚期腎透明細胞癌患者靶向藥物治療的臨床療效，預后模型的出現是將多個預測因素進行整合、分層，從而能更準確地進行預測。

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）模型是免疫治療時代首先建立的預測模型。對463例接受干擾素-α（interferon-α，IFN-α）作為一線治療藥物的晚期腎細胞癌患者構建的MSKCC危險度分層，稱為MSKCC腎癌預后系統[33]。MSKCC模型預后不良因素包括以下5個方面：①KPS評分＜80分；②LDH水平＞1.5倍正常值上限；③血紅蛋白濃度異常（女性＜115 g/L，男性＜130 g/L）；④血清鈣濃度＞10 mg/dl；⑤確診至全身治療的時間＜1年。根據MSKCC預后模型的不良因素將晚期腎透明細胞癌患者分為低危（0項）、中危（1～2項）和高危（≥3項）共3組，低、中、高危組患者接受細胞因子免疫治療的中位OS分別為30.0、14.0和5.0個月[33]，3組患者經靶向藥物治療后的中位OS分別為22.0、11.9和5.4個月[34]。表明MSKCC模型可較好地對晚期腎透明細胞癌患者進行分層，并預測其生存情況，但該模型是建立在二線靶向藥物治療的基礎上，尚需進一步驗證其在一線治療中的預測價值。

2009年，Heng等[14]對645例接受一線TKI靶向藥物治療的晚期腎透明細胞癌患者建立了相關模型，即國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟模型（International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMRDC）。該研究小組的另一項研究結果顯示，MSKCC模型中的KPS評分、血紅蛋白水平、血清鈣濃度、從確診至全身治療的時間、中性粒細胞計數和血小板計數，均可有效預測晚期腎透明細胞癌患者靶向治療藥物的預后情況，根據上述6項因素將13個研究中心的1028例晚期腎透明細胞癌患者分為低危（0～1項）、中危（2～3項）和高危（4～5項）共3組，其中位OS分別為43.2、22.5和7.8個月，分層后對預后的判斷效果良好[35]。

2004年，《NCCN腎癌臨床實踐指南》專家委員會根據加利福尼亞大學洛杉磯分校的腎癌預后多因素評分系統（University of California Los Angeles Integrated Staging System，UISS）討論并修訂了晚期腎透明細胞癌評分系統，并建立了NCCN模型，其中包括LDH水平＞1.5倍正常值上限、血紅蛋白濃度異常（女性＜11.5 g/dl，男性＜13 g/dl）、血清鈣濃度＞10 mg/dl、確診至開始治療的時間＜1年、KPS評分≤80分和轉移器官數目≥2個共6項不良因素，并據此將晚期腎透明細胞癌患者分為低中危（0～2項）和高危（≥3項），推薦西羅莫司用于高危晚期腎透明細胞癌患者的一線治療，而其他靶向藥物未根據危險度分層進行推薦[36]。

其他常用的危險度分層模型包括國際腎癌工作組（International Kidney Cancer Working Group，IKCWG）模型、法國模型、克利夫蘭醫學中心（Cleveland Clinic Foundation，CCF）模型。其中IKCWG模型的不良因素指標最多，包括ECOG-PS評分、從診斷至開始治療的時間、轉移病灶數目、既往是否行免疫治療、血紅蛋白濃度、血清鈣濃度、LDH水平、白細胞計數和堿性磷酸酶濃度等；法國模型的不良因素指標包括ECOG-PS評分、從診斷至轉移的時間、轉移病灶數目和肝轉移；CCF模型的不良因素包括ECOG-PS評分、從診斷至治療的時間、血清鈣濃度、中性粒細胞計數和血小板計數。

Heng等[35]為檢驗IMRDC模型的準確度，納入1028例接受一線靶向藥物治療的晚期腎透明細胞癌患者，并與CCF、IKCWG、NCCN和法國模型進行比較，最終共672例患者完成了對5個模型的測試，其一致性指數分別為0.664、0.662、0.640、0.657和0.668；從治療開始實際觀察到的死亡人數與預測的2年內的死亡人數比較，結果顯示，與其他模型相比，應用IMRDC模型預測的死亡人數更接近實際觀察到的死亡人數；根據凈重新分類的改進情況比較，發現IMRDC模型分配患者的正確率較NCCN、IKCWG和法國模型分別提高10.0%、0.4%和23.0%，低于CCF模型的13.0%，但IMRDC模型在第3年及第4年的正確率均高于其他模型。

Song等[37]對155例靶向藥物治療的晚期腎透明細胞癌患者預后的影響因素進行分析，發現MSKCC模型中的血紅蛋白濃度、血清鈣濃度、LDH水平和從診斷至治療的時間，均可影響患者的OS；此外，年齡≤45歲、體重指數（body mass index，BMI）＜19 kg/m2或＞30 kg/m2、轉移病灶數目≥3個也是晚期腎透明細胞癌患者預后的獨立危險因素；根據MSKCC模型分為低危、中危和高危3組，其中位OS分別為46.6、30.4和16.7個月，而將年齡、BMI納入MSKCC模型中，采用7項不良因素進行分層后，低危、中危和高危3組患者的中位OS分別為71.1、41.6和15.3個月。表明7項不良因素的MSKCC模型可能更有助于準確預測預后，但需要進一步研究證實。

綜上所述，晚期腎透明細胞癌的治療已經進入了靶向藥物治療時代，靶向治療藥物可延長患者的PFS和OS。單個的預測因素不能準確預測晚期腎透明細胞癌患者的整體預后情況，將單個預測因素進行整合而建立的預測模型，可更準確地預測晚期腎透明細胞癌患者靶向治療的預后，但部分模型是以細胞因子免疫治療的數據為基礎發展而來，隨著對靶向治療藥物的不斷深入研究，需要考慮營養指數、BMI、年齡等更多的因素，從而能準確預測晚期腎透明細胞癌患者靶向治療的預后情況。