原發性肺惡性血管球瘤1例并文獻復習

連華彬，吳芳華，周志忠

福建醫科大學附屬福州市第一醫院胸外科，福州350001

血管球瘤是罕見的軟組織間葉源性腫瘤，起源于動靜脈吻合支周圍血管球體細胞或神經肌動脈血管球，約占軟組織腫瘤的1.6%[1]。血管球瘤好發于血管球體豐富的肢體末端真皮及皮下組織，大多數為良性，惡性血管球瘤所占比例不足1%[2]。因無或罕有血管球體，故原發于肺的惡性血管球瘤較罕見，截至2017年10月31日，國內外僅報道了13例肺惡性血管球瘤。本文結合臨床發現的1例經病理學活檢和免疫組織化學證實的原發性肺惡性血管球瘤患者的病歷資料，復習相關文獻，探討原發性肺惡性血管球瘤的臨床特征、鑒別診斷及預后等情況。

1 病歷資料

患者女，59歲，以“反復咳嗽、咳痰3月余”入院。患者出現無明顯誘因的咳嗽、咳痰，痰白稀、量少易咳出，無胸痛、咯血、呼吸困難等癥狀，既往無吸煙及粉塵接觸史。于當地醫院“抗感染、化痰”治療1周后，癥狀無改善而轉入福建醫科大學附屬福州市第一醫院。入院查體：頸部、鎖骨上等全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及少許濕性啰音，其余查體未見明顯陽性體征。胸部增強計算機斷層掃描（CT）示：雙肺見多個類圓形高密度影，右肺結節最長徑約為3.2 cm，左肺結節最長徑約為1.8 cm，診斷為雙肺多發結節，于全麻下行“胸腔鏡右下肺楔形切除術”。術中探查示：胸腔內無積液，右下肺后基底段球形囊實性腫塊（大小約5.0 cm×4.0 cm）突出，質硬，其上方可觸及另一腫塊（大小約3.0 cm×2.0 cm），質硬，胸壁未見結節。術中采集病理標本：右下肺腫塊及部分肺組織，大小約10 cm×7.0 cm×3.5 cm，切緣含兩個相鄰的結節，大小分別為3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm和4.0 cm×3.5 cm×2.5 cm，均為灰白質，中界清，考慮間葉源性腫瘤，中間型。免疫組織化學染色結果：平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）（+）、結蛋白（desmin）（+）、鈣調理蛋白（calponin）（+）和高分子量鈣調蛋白結合蛋白（h-caldesmon）（+），S-100（-）、CD34（-）、HMB45（-）、CD99（-）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CGA）（-）、突觸蛋白（synapsin）（-）、CK20（-）、CK（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-）、白細胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）（-）、轉錄終止因 子 1（transcription termination factor 1，TTF1）（-）。術后結合腫塊部位、形態及免疫組織化學結果，考慮惡性血管球瘤，腫塊位于肺被膜下，標本切緣未見腫瘤組織。術后患者自行口服吉非替尼靶向治療，術后第8個月復查胸部CT示：雙肺多發結節影，大小無明顯變化，出院后隨訪10個月腫瘤無進展。

2 討論

血管球體是一種高度特質性的神經肌肉血管裝置，位于真皮下，可通過控制毛細血管網的血液流動在溫度調節中發揮重要作用[3]。血管球瘤通常起源于真皮中的血管球體或四肢末端的皮下組織，如甲床、手掌、前臂及足部[4]。由于缺少甚至缺乏血管球體，血管球瘤很少發生于胃、腸、腎臟、縱隔和呼吸道等[2,5-8]。盡管大多數血管球瘤為良性，但基于核異型性、核壞死、高核分裂象、浸潤性的生長方式以及多中心性和特征性囊性變等，少部分血管球瘤具有侵襲性，包括局部復發、浸潤及轉移，被稱為非典型血管球瘤或惡性血管球瘤[9-11]。盡管惡性血管球瘤具有惡性腫瘤的組織學特性，通常不會發生轉移，但一旦發生轉移往往預后較差。呼吸道血管球瘤最常見于氣管和支氣管，文獻報道的肺血管球瘤大多是良性的，且原發性肺惡性血管球瘤非常罕見，易被誤診為血管瘤或靜脈畸形，使肺惡性血管球瘤發病率的評估更加困難[12]。

惡性血管球瘤的惡性特征一直是臨床研究的熱點。2001年，Folpe等[13]對52例由于核異型性、浸潤性生長或高核分裂象而被診斷為非典型血管球瘤及惡性血管球瘤患者的臨床特征進行相關研究，發現腫瘤5年累積轉移風險與腫瘤的浸潤深度、腫瘤大小、非典型性核分裂象密切相關，因此，進一步將血管球瘤分為惡性血管球瘤、共質體性血管球瘤、惡性潛能未定性血管球瘤及血管球瘤病4種類型，其中惡性血管球瘤診斷應符合以下3項標準：①腫瘤位于筋膜下或內臟器官等組織深部且腫瘤直徑＞2 cm；②具有不典型性核分裂象；③具有明顯核異質性且核分裂象≥5/50 HPF。

原發性肺惡性血管球瘤十分罕見，截至2017年10月31日，國內外僅12篇文獻報道了13例肺惡性血管球瘤病例[12-23]，男8例，女5例，發病年齡19～74歲，腫瘤最長徑2.4～9.5 cm。其中Folpe等[13]共報道了52例良惡性血管球瘤，其中2例為肺惡性血管球瘤；Gaertner等[15]報道了1例縱隔血管球瘤和4例肺血管球瘤，其中1例為肺惡性血管球瘤。初診肺惡性血管球瘤時，患者常表現為孤立性病變或有一個以上的肺結節，甚至已發生轉移，臨床癥狀無特異性（其中2例患者在體檢中發現[14-15]），主要表現為咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道癥狀，且所有患者在術前均未得到確診。影像學檢查方面，肺惡性血管球瘤主要表現為肺部結節或腫塊，偶爾會出現“硬幣樣病變”[16]，本病例右肺結節也表現為“硬幣樣病變”。Cunningham等[16]認為良性和惡性肺血管球瘤在影像學上無明顯特異性，均可表現為良好的固體腫塊，內部可見鈣化或空洞；增強CT掃描均表現為不均勻的周邊強化，中心強化不明顯，腫瘤直徑差異不明顯，但增強CT可以反映良惡性腫瘤的周圍血管分布情況。免疫組織化學染色方面，12例肺惡性血管球瘤患者有明確的免疫組織化學結果，大多數患者可檢測到SMA、波形蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的表達，但其中3例患者不表達SMA和Ⅳ型膠原蛋白[17-19]，其中2例同時不表達波形蛋白[17,19]，其他免疫組織化學染色結果還包括CD34（+）、h-caldesmon（+）、calponin（+）等，但均不表達S-100。Folpe等[13]研究認為，絕大多數血管球瘤患者表達SMA、Ⅳ型膠原蛋白及波形蛋白，不表達S-100及細胞角蛋白。因此，術前采用影像學檢查方法和免疫組織化學染色方法鑒別診斷肺惡性血管球瘤特別困難。

肺惡性血管球瘤主要與類癌、血管外皮細胞瘤、平滑肌瘤（特別是上皮樣平滑肌瘤）、副神經節瘤和原始神經外胚層腫瘤、孤立性纖維瘤和轉移瘤的診斷進行鑒別[15]。組織學和免疫組織化學染色可對這些腫瘤進行有效鑒別。血管外皮細胞瘤也是一種罕見的腫瘤，表現為支氣管內腫塊，α-SMA（-）、CD34（+），易與血管球瘤相混淆[24]。血管球瘤患者細胞角蛋白18（cytokeratin 18）、CGA、突觸結合蛋白（synaptotagmin）一般表達陰性，類癌患者上述標志物一般表達為陰性，而副神經節瘤由典型的圓形上皮樣細胞組成，細胞核較小，神經內分泌標志物及S-100表達為陽性[25]。

手術治療是目前公認的肺惡性血管球瘤的標準治療方法。多數患者接受肺葉切除術或肺楔形切除術，此外，部分患者還聯合縱隔淋巴結清掃術，術后輔以化學治療。惡性血管球瘤被認為是低度惡性的局部惡性肉瘤，很少發生轉移。遠處轉移是惡性血管球瘤致死的最主要原因，轉移多發生于術后3～4年，轉移率為31.2%～38.0%[13]。文獻檢索結果顯示，7例肺惡性血管球瘤患者發生局部復發、肺內轉移、淋巴結轉移或遠處廣泛轉移[14-15,18-22]；3例患者在隨訪12、12和23個月后均未發生局部復發或遠處轉移[12,16-17]；1例患者術后4天因呼吸衰竭而死亡[18]；1例患者出現胃腸道、脾臟和腎上腺廣泛轉移，因大量咯血和消化道出血在6個月后死亡[22]。本例患者診斷為雙肺原發性惡性血管球瘤，術后自行服用吉非替尼靶向治療，帶瘤生存已超過10個月，且復查提示雙肺結節并無明顯變化，腫瘤無進展，但吉非替尼在肺惡性血管球瘤患者中的作用機制尚需大樣本量的臨床研究支持。Folpe等[13]報道了8例發生于其他部位的轉移性惡性血管球瘤患者，其中6例在3年內死亡。由于血管球瘤具有潛在的轉移性和侵襲性，因此，在確診惡性血管球瘤后，應對患者進行密切隨訪。

綜上所述，原發性肺惡性血管球瘤是一種罕見且具有高度轉移性的軟組織腫瘤，臨床表現缺乏特異性，早期易出現局部復發和轉移，主要依據病理學及免疫組織化學染色確診，治療以肺葉切除為主，術后輔以化療。原發性肺惡性血管球瘤預后較差，術后應積極密切隨訪。