血腦屏障在非小細胞肺癌腦轉移治療中的意義△

馮曉，孟慶威

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，哈爾濱1500810

肺癌的發病率居中國惡性腫瘤首位，且其病死率也較高，是導致腫瘤患者死亡的最主要的原因。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，而顱腦是NSCLC較常見的遠處轉移部位之一，其中約10%的NSCLC患者在首次確診時便被發現伴有肺癌腦轉移[1-2]，30%～50%的NSCLC患者在病程中發生肺癌腦轉移[1,3-5]。NSCLC腦轉移患者的預后較差，中位總生存期（overall survival，OS）僅為1個月，接受糖皮質激素治療的NSCLC腦轉移患者的中位OS為2個月，接受全腦放射治療（whole brain radiation therapy，WBRT）的NSCLC腦轉移患者的中位OS為2～5個月[6-7]。肺癌腦轉移可以在實質和腦膜中形成。侵入腦實質的轉移細胞必須通過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）。NSCLC腦轉移患者預后較差的原因一直備受關注，不少學者把其歸因于BBB使得藥物滲透率低而達不到治療效果。因此，本文就BBB與NSCLC腦轉移的關系作一綜述，旨在發現NSCLC腦轉移中BBB指導臨床治療方式的潛在價值。

1 BBB

BBB是血液與腦、脊髓的神經細胞之間的一種選擇性屏障，這種屏障通過緊密連接的內皮細胞以及周細胞和星形膠質細胞末端分布在腦微血管中。BBB因其獨特的緊密連接而成為選擇性屏障，該屏障缺乏開孔且細胞胞吞轉運作用較弱，從而有效阻止了大分子通過腦毛細血管內皮細胞。一般情況下，BBB具備機械性屏障和酶屏障，不僅可以阻止大分子的水溶性、解離型物質進入腦組織，而且還可以限制脂溶性藥物穿透BBB[8]，但其他理化性質（如缺氧、感染等）也會影響腦滲透，使BBB的通透性增強。BBB由特定的轉運蛋白調節，以使營養物質被輸送到大腦，同時排出潛在有害物質，從而保護腦組織免受循環血液中有害物質的損害。另外，腦毛細血管內皮細胞含有低表達的白細胞黏附分子，在生理狀態下其可以阻礙免疫細胞和免疫分子進入中樞神經系統，并發揮一定的免疫監視作用，從而保持腦組織內環境的基本穩定[9]。此外，BBB還可以表達高水平的藥物外排泵，如P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥蛋白等，它們能夠主動地從腦組織中清除部分化療藥物[10]。因此，在保護中樞神經系統的同時，BBB也阻礙了許多有價值的藥物進入腦組織以發揮其抗腫瘤作用，這給NSCLC腦轉移的臨床治療帶來了很大的挑戰。

2 BBB在肺癌腦轉移模型中的研究

王瑞林等[11]采用免疫組織化學法及電鏡觀察人腦轉移瘤組織標本，結果發現腦轉移組織缺乏BBB的基本結構——神經膠質膜，且血管內皮也非均一的緊密連接，由此得出腦轉移瘤組織不存在完整的BBB。陳紅等[12]采用免疫組織化學法、電鏡及磁共振成像3種方法觀察了人腦轉移瘤組織標本，結果發現腦轉移瘤的BBB緊密連接已經被破壞。陳愉生等[13]首先將一定數量的腫瘤細胞經左心室注入BALB/c裸鼠建立肺癌腦轉移實驗動物模型，隨后采用蘇木素-伊紅（hematoxylin and eosin，HE）染色法對腦組織進行觀察，結果顯示可以觀察到不同大小的多個肺癌腦轉移灶，然后通過硝酸鑭（正常情況下無法通過BBB）示蹤電鏡技術觀察肺癌腦轉移形成過程中BBB超微結構的變化情況，彌散分布在腦組織中的鑭顆粒說明了模型中BBB結構的不完整性，由此推測肺癌腦轉移的發生伴隨著BBB結構的破壞。

相關研究結果顯示，當腦實質內的轉移瘤直徑超過1～2 mm時，BBB便會在結構和功能上受到損害，隨著腦轉移瘤的增長，BBB的完整性遭到了不同程度的破壞，而BBB的破壞可能是不均勻的，BBB至少在腫瘤的某些部位可能保持完整[14-15]。因此，對于一些微小腦轉移瘤，BBB是否破壞對于臨床治療具有非常重要的意義。

3 BB B對化療、放療、靶向治療的影響

3.1 化療

傳統觀點認為，由于BBB的限制作用，多數化療藥物無法進入BBB，而進入BBB的部分藥物也無法達到有效濃度，因此單獨采用化療對NSCLC腦轉移瘤的治療效果較差[16-17]。然而，已有研究報道，鉑類化療方案治療腦轉移病灶的有效率高達30%～40%，與顱外轉移灶的治療效果相似[18-19]，與之類似的相關臨床研究應用含紫杉醇化療方案一線治療NSCLC腦轉移患者，結果顯示顱內病灶的治療有效率為20%～30%，并且與顱外病灶的療效一致[20-21]。Besse等[22]的一項Ⅱ期前瞻性非對照研究顯示，在伴有腦轉移的非鱗狀NSCLC患者中，一線使用貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇化療，顱內病灶的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為61.2%，顱外病灶的ORR為64.2%，無進展生存期（progression-free survival，PFS）為6.7個月，中位OS為16.0個月，與上述研究結果相似。Ortuzar等[23]進行的一項臨床研究表明，培美曲塞聯合順鉑治療的肺腺癌腦轉移患者的中位OS可延長至11.1個月。培美曲塞治療肺腺癌腦轉移的療效較好，其可能原因為BBB對培美曲塞具有高滲透性。

NSCLC腦轉移患者的OS是否能夠有效延長，很大程度上取決于胸部原發腫瘤能否得到較好的控制。傳統理論觀點忽略了腦轉移瘤與原發腫瘤或其他遠處轉移灶的對比，而得出由于化療藥物無法通過BBB而導致療效差的觀點，這一觀點仍值得進一步驗證。全身化療對NSCLC腦轉移也有與原發病灶相似的療效，考慮與NSCLC腦轉移的BBB部分破壞有關。

3.2 靶向治療

靶向藥物的出現與飛速發展顯著延長了NSCLC患者的生存時間，同時耐藥、腦轉移的出現也成為NSCLC治療失敗的主要原因。由于部分靶向藥物（如吉非替尼、克唑替尼等）在腦脊液中的濃度較低，因而對腦轉移病灶的控制效果欠佳。有研究發現，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性的NSCLC患者經酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物治療后，腦轉移瘤的發生率明顯高于EGFR突變陰性的患者[24-25]。其可能原因為TKI藥物的廣泛使用延長了NSCLC患者的生存期，這在一定程度上增加了患者在病程中發生中樞神經系統轉移的概率。另外有研究發現，NSCLC患者在應用TKI藥物后腦轉移的發生率增加，其原因為TKI藥物的BBB滲透率較低[26-27]。相關研究發現，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽性晚期NSCLC患者的腦轉移發生率為15%～35%，在治療過程中NSCLC腦轉移的發生率可高達60%[28-29]。盡管克唑替尼在ALK基因陽性NSCLC患者的治療上已經獲得較好的療效，但克唑替尼的BBB滲透率很低[30]，這可能是導致ALK重排NSCLC患者腦轉移率高的重要原因[31]。因此，EGFR、ALK基因的突變狀態和靶向藥物的使用應被視為NSCLC腦轉移的危險因素。這也提示醫師在臨床工作中，應重點關注EGFR、ALK基因突變或行靶向治療的NSCLC患者的腦轉移相關癥狀，并進行及早篩查。

2016年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上報道了第一個為透過BBB設計的EGFR-TKI抑制劑AZD3759。在Ⅰ期臨床研究（NCT02228369）中，AZD3759對顱外轉移灶的控制與其他EGFR靶向藥物效果相似，但是對NSCLC腦轉移的控制顯示出較大的優勢[32]，該研究顯示BBB滲透率高的藥物在NSCLC顱腦轉移患者中具有良好的療效。同為第三代EGFR-TKI藥物的奧希替尼（AZD9291）克服了EGFRT790M突變導致的耐藥問題，腦脊液中奧希替尼的藥物濃度高于AZD3759[33]，可見其對腦轉移瘤的療效優于AZD3759。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南現已推薦奧希替尼為EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線治療藥物。

3.3 放療

近年來，越來越多的研究發現，BBB的功能可能被高估了，頭顱影像學檢查發現了癌周水腫及增強后的強化，表明在轉移瘤發生時，BBB已經被部分破壞，而且WBRT和脫水劑的使用也可以打開BBB[34]。雖然腦轉移瘤患者的BBB已經被破壞，但BBB仍舊可以限制外周血中藥物的進入，為此合理選擇治療時間窗意義重大[35]。有研究表明，NSCLC多發腦轉移瘤患者應用重組人血管內皮細胞抑制素治療后1周可以產生一個特定的時間窗，繼而WBRT至30 Gy后BBB通透性達到最大化，可提高腦組織內化療藥物的血藥濃度，從而提高療效[36]。與之類似的相關研究結果顯示，WBRT可以增加腦脊液中藥物的濃度[37-38]，因此在WBRT過程中進行化療比單獨應用化療能夠獲得更好的療效。部分研究表明，放療可以破壞BBB，通過增加靶向藥物的BBB滲透率來提高靶向藥物的療效，而靶向藥物又可以通過提高腦部轉移瘤組織對射線的敏感性而增強腦部放療的效果[39-40]，從而腦部放療與藥物聯合發揮抗腫瘤作用。上述研究提示，臨床工作中應選擇合適的放療時間窗來增加NSCLC腦轉移患者的受益程度。

4 小結與展望

綜上所述，在臨床工作中治療NSCLC腦轉移時，不僅要考慮藥物對BBB的通透性，還要盡量選擇BBB滲透率高的藥物，但同時也應考慮原發腫瘤對治療的敏感性，選擇一些對原發腫瘤更有效的藥物，并積極探索BBB滲透率高的藥物，但藥物是否會均衡分布、藥物進入腦轉移瘤的濃度是否大于正常腦組織也是治療研究的熱點。為此臨床應考慮藥物通過BBB進入NSCLC腦轉移瘤發揮作用的影響因素，采取綜合治療手段，以提高腫瘤控制率，延長患者的生存期。