重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的效果

肖云華李寶秀

1廣州市第一人民醫(yī)院藥劑科（廣州510180）

2廣州市第一人民醫(yī)院腫瘤科（廣州510180）

肺癌是我國死亡率最高的惡性腫瘤之一，根據(jù)腫瘤細胞形態(tài)學(xué)特征及細胞分化程度不同，肺癌主要分為非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌兩大類，其中，NSCLC的發(fā)病率占全部肺癌80%以上病例，雖然早期NSCLC通過手術(shù)切除治療可獲得較好的臨床預(yù)后，但由于NSCLC早期往往缺乏特異性癥狀，大多數(shù)患者在確診時已進展至晚期，化療仍是該期NSCLC主要的治療方法。然而，如何針對性選擇合適的化療方案仍是目前亟待解決的課題。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液（Endostar，YH-16，恩度）是一種新型人血管內(nèi)皮抑素。Ⅲ期臨床實驗研究結(jié)果報道恩度與NP方案聯(lián)合治療晚期非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）能顯著提高患者腫瘤緩解率及生存率，且未明顯增加化療相關(guān)的不良反應(yīng)［1］?；谇捌诘膶嶒灪团R床證據(jù)，恩度現(xiàn)已被2006年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）NSCLC臨床實踐指南（中國版）推薦為臨床一線治療藥物，并且在臨床使用中已經(jīng)取得較好的效果［2-4］。為進一步驗證恩度的臨床價值，本研究通過觀察恩度聯(lián)合常規(guī)化療藥物方案治療晚期NSCLC安全性及預(yù)后的影響，并探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年3月—2016年3月在本院腫瘤科收治的72例晚期NSCLC患者作為研究對象，年齡范圍35～78歲，中位年齡為55歲。納入標準：①所有病例均胸部CT及病理組織學(xué)和/或細胞學(xué)檢查確診；②均為Ⅲ-Ⅳ期復(fù)治NSCLC患者；③入組病例血常規(guī)正常；④無重要器官功能嚴重障礙；⑤無其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；⑥Karnofsky評分（KPS）［5］≥60分，預(yù)計生存期＞3個月；⑦入組前三個月內(nèi)接受化療、放療或者靶向治療。排除標準：①未能完成實驗；②中途死亡或者失訪。采用隨機數(shù)字法把受試者隨機分為兩組，聯(lián)合治療組35例，其中女性患者14例，男21例，年齡范圍36～76歲，中位年齡51歲。其中鱗癌20例，腺癌10例，腺鱗癌5例。TNM分期：ⅢA期10例，ⅢB期8例，Ⅳ期17例；對照組39例，其中女性患者17例，男22例，年齡范圍41～78歲，中位年齡54歲。其中鱗癌23例，腺癌9例，腺鱗癌7例。ⅢA期12例，ⅢB期9例，Ⅳ期18例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。入組患者均簽署知情同意書。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

①聯(lián)合治療組：采用恩度加常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療方案，具體方案如下：第l天采用多西紫杉醇75 mg／m2靜脈滴注；提前l(fā)天口服地塞米松8 mg／d，連續(xù)使用3～5 d，旨在防止水腫或變態(tài)反應(yīng)；第l d第3 d開始靜脈滴注順鉑25 mg／m2。該方案中恩度劑量為15 mg/次，加入生理鹽水500 mL，靜脈滴注時間為3～4 h，第1～14 d連續(xù)給藥；與此同時，在化療藥物選擇方面優(yōu)先考慮使用以往未曾使用或與無交叉耐藥藥物為主，劑量方面采用偏低的劑量或常規(guī)劑量。②對照組：采用上述常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療方案。治療21天為1周期。1周期后評價毒性，2周期后開始進行療效評價。對于其中穩(wěn)定及有效的病例患者繼續(xù)沿用該方案至4～6周期。在化療期間監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能指標、心電圖（ECG）等。

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效

于治療后1、6和12個月復(fù)查CT評價療效。CT測量由一名有五年以上經(jīng)驗的影像科醫(yī)生進行工作站體積測量進行評價。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的RECIST標準［6］中關(guān)于實體瘤療效評價標準進行評價，評價標準分為①疾病完全緩解（CR）：治療后評價目標病灶完全消失。②疾病部分緩解（PR）：經(jīng)治療后可評價目標病灶的直徑總和降低幅度達到或超過基線水平的30%。③疾病穩(wěn)定（SD）：未達到CR、PR、PD標準。④疾病進展（PD）：可評價目標病灶的直徑總和增大幅度超過基線水平的20%或最小絕對值升高5 mm以上。并計算客觀有效率和疾病控制率指標，計算方法如下：客觀有效率（RR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.3.2 不良反應(yīng)

參照美國國立癌癥研究所中關(guān)于抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度標準，具體分0～Ⅳ度進行評估。

1.3.3 生活質(zhì)量

（QOL）評價標準參考Karnofsky評分（KPS），治療后KPS增加≥10分評定為改善，變化＜10分評定為穩(wěn)定，減少≥10分評定為降低。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用非參數(shù)秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組腫瘤患者均可評價臨床療效及安全性。聯(lián)合治療組PR 13例，CR 4例，SD 16例，PD3例，RR為45.6%（16/35），DCR為91.3%（31/35）。對照組PR 9例，CR 0例，SD 21例，PD 9例，RR為23.1%（9/39），DCR為76.9%（30/39）。兩組之間比較均有差異（P＜0.05）。（表1）

2.2 生活質(zhì)量KPS評價

聯(lián)合治療組患者中，有18例改善，12例穩(wěn)定，僅5例出現(xiàn)下降。對照組中10例改善，16例穩(wěn)定，13例出現(xiàn)下降。KPS改善和穩(wěn)定患者數(shù)量比較中，對照組小于聯(lián)合治療組，兩組比較無差異（P＜0.05）。

表1 聯(lián)合治療組與對照組治療療效比較

表2 兩組間生活質(zhì)量KPS評價[n/（%）]

2.3 安全性評價

本組聯(lián)合治療組病例中，主要不良反應(yīng)如下：血液系統(tǒng)（白細胞下降、血小板下降）、消化系統(tǒng)（惡心/嘔吐、腹瀉）、脫發(fā)、疲乏等。與對照組比較，兩組在不良反應(yīng)數(shù)量比較中無差異（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組間治療晚期非小細胞肺癌的毒副反應(yīng)比較 例

3 討論

大多數(shù)NSCLC患者診斷時已經(jīng)失去手術(shù)治療機會，臨床上一般采用化療為主的綜合治療方案來緩解患者癥狀、改善生活質(zhì)量以及延長生存期，相關(guān)研究顯示，吉西他濱和順鉑聯(lián)合貝伐單抗或者紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐單抗均對晚期NSCLS有效，可延長PFS和總生存時間［7］，但目前常規(guī)化療對晚期NSCLC的有效率僅為30%～40%。腫瘤細胞生長必須由新生血管來提供充分的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，因此，目前血管生成抑制劑與化療藥物聯(lián)合使用成為目前臨床腫瘤研究中的熱點領(lǐng)域之一。

腫瘤生長得益于新生血管形成的理論已經(jīng)被大家普遍接受，也成為臨床上控制腫瘤生長的理論基礎(chǔ)。通過各種手段抑制腫瘤新生血管的形成和生長可達到控制腫瘤生長的目的［8］。近些年來已有較多新生血管抑制劑藥物進入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究階段，其中廣譜的血管生成抑制劑內(nèi)皮抑素（Endostatin，ES）較為引人關(guān)注［9-10］。作為一種內(nèi)源性血管形成抑制因子，ES能有效抑制腫瘤病理性新生血管的形成，因此具有廣譜的抗腫瘤作用［11］，并且還具有無明顯的毒性反應(yīng)等優(yōu)勢。

恩度是我國自主研發(fā)的抗腫瘤分子靶向藥物，作為一種血管生成抑制類新生物制品，恩度的作用機理一般認為是通過抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移，以此達到抑制腫瘤新生血管的生成，進而達到減少或者阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，最終達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移。由于恩度通過抑制新生血管生成而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用，很難使腫瘤迅速縮小，但與化療具有協(xié)同作用［12］。

多項臨床研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合化療藥物對晚期非小細胞肺癌患者治療有效。戴文鑫等［13］報道恩度聯(lián)合長春瑞濱和順鉑方案對晚期NSCLC初治的RR達到39.5%；復(fù)臨床受益率為81.6%。本組病例初期有效率（45.6%）較高，CR為34.2%（12/35），DCR達到91.3%（31/35），且部分病例達到完全緩解的。35例可評價療效的患者中，有18例（51.4%）改善，12例穩(wěn)定（34.2%），僅5例（14.3%）下降，與對照組比較，差異有顯著性。根據(jù)以上結(jié)果，筆者認為恩度借助于抗腫瘤血管生成作用在聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)可顯著提高化療療效，改善患者生活質(zhì)量，并可能逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對化療的耐藥性。提示恩度可對NSCLC腫瘤細胞的增殖和侵襲發(fā)揮一定的抑制作用?；A(chǔ)研究也證實重組人血管內(nèi)皮抑素能降低微血管密度和血管內(nèi)皮生長因子，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)，有效控制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移［14］。同時，與國內(nèi)外研究［15-16］相似，本組的毒副反應(yīng)中，出現(xiàn)G3/4級的毒性較少，其它主要毒性反應(yīng)包括常見的血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，如白細胞下降和血小板下降，同時也出現(xiàn)了包括惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及部分出現(xiàn)疲乏及脫發(fā)等常見的化療藥物毒性反應(yīng)?？傮w上來說體現(xiàn)了恩度聯(lián)合治療方案的有效性和安全性均較好。

總之，通過對恩度聯(lián)合化療治療NSCLC的觀察，恩度與化療藥物聯(lián)合可以顯著改善復(fù)治晚期NSCLC的療效，并且能改善晚期NSCLC患者的生活質(zhì)量，與部分化療藥物具有協(xié)同作用，此外還具有安全性好、毒性低等明顯優(yōu)勢，筆者認為該方案值得在臨床上推廣使用。