難治性痛風30例臨床治療

莊 宇 呂志芬 陳宇航 辛盼盼 王志文 譚志明

惠州市中心人民醫院風濕免疫科（惠州 516001）

痛風是由單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，特指急性特征性關節炎和慢性痛風石疾病。普通的痛風性關節炎急性發作臨床上使用NSAID類藥物、秋水仙堿或是糖皮質激素一般都能緩解。但痛風常伴高脂血癥、高血壓、2型糖尿病及心血管病或者是合并感染等表現。部分患者還有全身多處痛風石及痛風性腎病，臨床上治療起來并不容易。近年來關于痛風的研究并不少，但對難治性的痛風的相關研究報道卻并不多見［1-2］。這類難治性病例在實際臨床管理上仍有不少問題尚未完全有效地解決［3］。本研究將通過難治性痛風患者基本特點的分析，治療前后療效的對比，并查閱相關的文獻，探討難治性痛風在實際臨床處置方案及疾病管理風險防范的經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年6月我院確診的難治性痛風的患者30例，其中男26例，女4例，年齡26～68歲，平均（34.7±6.8）歲，病程1～43 a，平均（8.42±4.16）a。所有患者均符合歐洲風濕病聯盟（EULAR）2015年公布的痛風的診斷分類標準［4］，符合難治性痛風性關節炎診斷標準，并伴有痛風石、腎臟損害或者合并慢性炎癥感染或糖尿病等合并癥。

排除條件：①合并有類風濕或嚴重骨關節炎；②臟器功能衰竭；③活動性消化道出血；④合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方案

患者按相對長短病程（以病程10年為分界）入組，入組后根據病情采取個體化治療方案，部分患者有腎功能中度以上受損（Ccr＜60 mL/min）、肝功能中度受損，有消化性潰瘍、有肺部或泌尿系感染或糖尿病等合并癥，則針對相關合并癥予以處理。有腎結石的選擇非布司他降尿酸，無腎結石可選擇苯溴馬隆或非布司他。急性期緩解疼痛視乎病情酌情選擇NSAID、糖皮質激素、秋水仙堿及曲馬多抗炎止痛［5］。嚴格執行低嘌呤飲食，充分水化，每月復查及監測血尿酸變化，只要血尿酸仍高于300μmol/L，后續常規維持治療。

1.3 觀察指標檢測

包括患者基線水平，第1周（W）、1月（M）、3M、6M疼痛VAS評分，關節腫痛數目評分、血尿酸、血肌酐，關節超聲血流及滑膜厚度評分［6］。

1.4 統計學方法

選用SPSS25.0統計學軟件進行統計分析。數據資料以均數±標準差（x±s）表示，數值型數據采用兩獨立樣本的非參數檢驗（Mann-Whitney U檢驗），分類數據采用χ2檢驗，血尿酸與血ESR，超聲檢查指標及血肌酐水平相關性檢驗采用Spearman相關分析，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 長病程組多項基線水平高于短病程組

30例痛風患者，治療前按病程小于10年（短病程組）及病程大于或等于10年（長病程組）分組比較發作特點、血尿酸水平、并發癥情況。其中平均血肌酐、血尿酸、痛風石比例、合并感染及合并冠心病及糖尿病的比例比較，除了糖尿病比較無差異（P=0.184），其余差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1：

表1 ： 兩組痛風患者基線水平比較

2.2 治療后不同時間及組別痛風患者疼痛情況、關節腫痛數目比較

兩組難治性痛風患者，比較治療后1周（W）、1月（M）、3月（M）、6月（M）疼痛VAS評分，關節腫痛數目評分。長病程組，尤其是血尿酸及血肌酐基線水平較高者，VAS評分緩解程度與關節腫痛緩解程度均小于短病程組，P＜0.05。見表2。

2.3 治療后不同時間及組別痛風患者關節超聲比較

按血尿酸較基線下降超過30%設定為尿酸緩解較佳組，反之為尿酸緩解欠佳組，重新分組比較數據，比較治療后1月、3月及6月積極降尿酸后受累關節血流及滑膜增生評分及血流情況，血尿酸緩解較佳組，關節滑膜增生及血流改善情況優于改善欠佳組，P＜0.05。檢查關節選取患者發作最明顯的關節，以第一跖趾關節、膝關節及踝關節為主。見表3。

2.4 相關性分析

患者病情治療穩定的情況還是與血尿酸控制水平密切相關。將觀察病例的血尿酸平均下降水平與血沉（ESR）下降程度、血肌酐的變化及關節超聲滑膜厚度的平均變化量做關聯性回歸分析，P＜0.05，血尿酸控制水平與相應指標的變化量有相關性意義。見表4。

表2 治療后VAS、關節腫痛數、血沉及腎功能、血尿酸比較 （x±s）

表3 治療后關節滑膜厚度及血流評分比較

表4 血尿酸變化與炎癥指標、血肌酐及關節炎癥改變的相關性

3 討 論

難治性痛風是指患者關節炎反復發作而對常規鎮痛藥療效不佳，尿酸水平不能降至360μmol/L及以下水平者。多伴痛風石形成、關節畸形、腎功能不全、高血壓、糖尿病及冠心病等，給患者帶來巨大痛苦，并影響患者的生活質量和壽命的痛風患者［7］。

目前難治性痛風治療方案并沒有形成較統一的專家共識，筆者認為對其原因可能有以下幾個方面：①難治性痛風往往合并有代謝綜合征，處置不易準確地總結；②難治性痛風的病人又往往很容易合并感染，而且不容易跟痛風本身嚴重的全身炎癥區分清楚［8］；③痛風雖然病因明確，但有效的控制尿酸的藥物仍不多及仍欠完美［9］。鑒于國內對難治性痛風報道甚少，所以探討難治性痛風如何更有效的治療在臨床上有迫切的需要。

本研究通過對30例難治性痛風的病例基本特點，治療反應及治療結局的觀察及數據比較，試圖總結難治性痛風患者的治療經驗，并在臨床上積極處理好這類患者可能危及生命的并發癥合并癥。

我們的觀察發現：①長病程組多項基線水平高于短病程組。長病程組血尿酸水平、平均腎功能水平、痛風石比例、合并感染及合并冠心病的比例均高于短病程組，差異有統計學意義，P＜0.05；②治療后不同時間點比較，長病程組，尤其是血尿酸及血肌酐基線水平較高者，VAS評分緩解程度與關節腫痛緩解程度均小于短病程組，P＜0.05；③血尿酸緩解較佳組，關節滑膜增生及血流改善情況優于改善欠佳組，P＜0.05；④血尿酸下降趨勢跟關節滑膜厚度與炎癥指標（ESR）、血肌酐水平的變化趨勢符合，通過回歸分析有相關性意義。分析其原因：①痛風患者由于病程不同，受累關節程度不同，基線尿酸水平及腎功能不同，已經部分決定了其治療效果及預后結局的判斷。②難治性痛風患者治療的核心還是積極降尿酸處理，其血尿酸控制情況與疼痛緩解程度、關節超聲改善及長期的血肌酐控制水平呈正相關。實驗的不足之處：觀察的樣本量還偏小，對相關性結論還需進一步擴大樣本求證。處理有合并癥的難治性痛風是治療的難點，實驗對影響預后的因素，包括感染、腎功能不全、消化性潰瘍等并發癥風險管理的總結經驗還需要進一步研究。

痛風的診治流程可以查閱相關文獻［10］，但臨床上真正困難的是如何處理痛風發作時的劇烈疼痛。我們的經驗是循序漸進地使用NSAID、糖皮質激素或是曲馬多等弱阿片類藥物，甚至是阿片類藥物如嗎啡及芬太尼；還可以局部注射激素；部分患者使用TNF-a抑制劑［11］效果不錯；或者外科清除尿酸鹽結晶［12］；甚至是血液凈化［13］降低血尿酸及致痛物質濃度，減輕炎癥。

在處理痛風合并代謝綜合征及感染的決策：①合并糖尿病：控制血糖，預防褥瘡，糖尿病足，感染；②合并高血壓：控制血壓，預防惡性高血壓，減少疼痛誘發的血壓波動；③合并冠心病：血管條件差，可能急性冠脈綜合征加重；NSAID類藥物使用，如合并心衰，謹慎酌情使用激素；④合并腎功能不全：急性期NSAID選擇；緩解期降尿酸藥物的選擇；⑤合并消化道出血或潰瘍活動期［14］：寧可酌情使用激素，不用NSAID；⑥合并感染：容易發生膿毒血癥；血常規白細胞不能完善反應真實感染情況，盡快明確感染灶，降階梯抗感染，監測降鈣素原的變化。

難治性痛風的治療不是簡單的控制血尿酸水平而已，本研究分析了相關病例的特點及治療轉歸，通過相關性分析也確認了血尿酸的控制水平與關節滑膜厚度與炎癥指標（ESR、CRP）、血肌酐水平的變化相關，所以監測這些指標的變化也有助于判別血尿酸的控制情況。頑固的痛風石性慢性關節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，嚴重的多處痛風石，重者可出現關節殘疾和腎功能不全則需要腎內科、泌尿外科、關節骨科、手足外科的協助。如合并胃腸部潰瘍，甚至消化道大出血，需要轉診及消化內科、介入科甚至胃腸外科協助處理。單純痛風急性發作不可怕，怕的是不規范治療，出現嚴重并發癥；單純痛風不會因為疼痛致死，但痛風的病人可能會死于合并癥［15-16］。所以難治性痛風有效的處理是盡早規范治療，科普宣傳，合理使用NSAID及激素，預防及控制好感染；盡早識別出難治性的病例，綜合治療。