膽囊切除術后原發性膽總管結石的研究現狀

杜開放，呂文才，鄒運，付維利

（大連醫科大學附屬大連市友誼醫院 肝膽外科/大連市肝膽外科研究所，遼寧 大連 116001）

膽囊切除術后原發性膽總管結石是指因膽囊良性疾病行膽囊切除至少兩年后結石形成的原發部位在正常的膽總管，而不是膽囊切除時已存在、切除膽囊時或肝內膽管結石掉入膽總管的結石。以膽囊結石病為代表的膽囊良性疾病的發病率均在10%以上，是影響人類健康的常見病、多發病，已成為重要的公共衛生問題[1]，目前膽囊切除術仍是治療膽囊良性疾病最為確切的治療[2]，但有研究表明原發性膽總管結石為膽囊切除術后的遠期并發癥之一[3-5]，許多患者擔心膽囊切除后易再發原發性膽總管結石而拒絕膽囊切除手術，致使相當數量的膽囊良性疾病患者錯失膽囊切除時機，導致膽源性胰腺炎、重癥膽道感染甚至膽囊癌變風險。理清這一問題有助于打消患者對膽囊切除術的疑慮，也便于醫生與患者及家屬進行正確的解釋和溝通以規避潛在的醫療風險，同時也是對膽囊切除術的再思考、再認識。本文結合膽囊切除術后原發性膽總管結石的診斷標準、發病率、發病機制以及膽囊切除與原發性膽總管結石的關系四個方面予以綜述。

1 膽囊切除術后原發性膽總管結石的診斷標準

目前關于膽囊切除術后原發性膽總結石并無明確的診斷標準。根據先前的研究，無論膽囊狀態如何，經內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）+內鏡下括約肌切開術（EST）術4～12個月后出現的膽總管結石稱為復發結石[6-8]，Tanaka等[6]認為其研究中的復發結石非膽囊結石通過膽囊管導致的繼發結石，因此有研究將腹腔鏡膽囊切除術6個月后出現的膽總管結石認為原發性膽總管結石[9]，由于膽囊切除術有腹腔鏡及開腹兩種術式，此定義標準未提及開腹膽囊切除術后的患者。Konsten等[10]在膽囊切除長期的隨訪研究中把膽囊切除術后4個月至10年間的出現的膽總管結石認為原發性膽總管結石，其術中常規行膽道造影，對于術中發現存在膽總管結石并行膽總管探查的患者予以排除，針對這些予以排除的患者，由于其已行膽囊切除，基本除外繼發結石可能，我們認為其隨訪過程出現的膽總管結石仍可認為是原發性膽總管結石。美國霍普金斯醫學院的Saharia等[11]在1973年提出，如果患者符合以下所有標準，可認為是原發性膽總管結石：（1）既往行膽囊切除術，伴或不伴有膽總管探查；（2）膽道手術后至少兩年無癥狀；（3）膽總管內為軟的、易碎，淡褐色的石頭或膽泥；（4）沒有證據表明殘留過長的膽囊管或既往手術造成的膽管狹窄。Saharia等[11]在研究原發性膽總管結石探查取石術后復發問題指出，在膽囊存在的情況下，很難區分膽總管結石為原發還是繼發，因此他將完全符合以上標準的的膽總管結石稱為原發性膽總結石，這是目前對膽囊切除術后原發性膽總管結石比較嚴謹的定義。他們提出此標準的目的并不是研究原發性膽總管結石與膽囊切除術之間的因果關聯，但我們在進行膽囊切除術后原發性膽總管結石的研究時可以適當借用其標準。

Saharia等這個標準的第（1）、 （4）項除外了由膽道狹窄、膽囊頸管殘留結石等繼發病變導致的膽總管結石，第（2）項中兩年無癥狀期基本上除外了因膽囊切除時膽囊結石掉入膽總管形成的繼發性結石，雖然理論上膽囊切除與膽總管結石的間隔時間越長，其原發性膽總管結石的可信性越大，但時間太長會導致隨訪患者資料的遺失、人力財力的增加、結石自行排出等問題，但如間隔時間過短，必會導致部分膽囊切除時掉入膽總管的繼發結石被認為膽囊切除術后原發性膽總管結石。此外其標準未排除肝內結石掉入膽總管形成的繼發結石，其第（3）項需行手術方可觀察得到，對于部分隨訪患者來說，并不是都需行手術治療，必然導致偏倚，即使患者行手術治療，何為軟的、易碎的結石？其缺乏量化標準，同時受術者主觀因素影響較大，可操作性差；同時其第（4）項關于殘留膽囊管過長，Saharia等在當時是通過膽道造影來實現的，其具體過程未進一步詳述，在臨床手術時通常要求以保留膽囊管0.3～0.5 cm為宜[12]，鄭樹國等[13]認為術后膽囊頸管過長（大于1.0 cm）易引起炎癥、結石復發等癥狀，即使今天的高分辨磁共振檢查也很難辨別殘留的膽囊管，更何況對其進行量化描述。由此可見Saharia標準也并非如我們想象的那么盡善盡美，對此，結合前人經驗我們可以對此標準加以改進，認為符合以下標準可以認為膽囊切除術后原發性膽總管結石：（1）彩超、CT、MRI或術中行膽管探查，至少其中一項提示膽總管結石；（2）既往行膽囊切除術，伴或不伴有膽總管探查；（3）膽道手術后至少兩年無膽道相關癥狀；（4）術前無肝內膽管結石；（5）既往無手術造成的膽管狹窄。

2 膽囊切除術后原發性膽總管結石的發病率

目前關于膽囊切除術后膽總管結石的研究很多，但多為繼發或殘留膽管結石[14-16]，同時目前國內外均缺乏原發性膽總管結石發病率大型流行病學數據，而關于膽囊切除術后原發性膽總管結石的個人報道均為小樣本研究，尚無法計算發病率。Konsten等[10]報道膽囊切除術后原發性膽總管結石發病率為1.5%，其長期隨訪351例膽囊切除的患者中5例出現原發性膽總管結石，尚不能計算發病率，同時其除外了139例行膽囊切除+膽總管探查取石的患者，人為出現樣本的選擇偏倚。Girard等[14]報道為1%～4%，在膽道探查術后可達10%，明顯高于其他研究。Yoo Shin Choi等[9]回顧性分析1938例腹腔鏡膽囊切除術后患者，統計原發性膽總管的發病率為1.3%，其研究對象為腹腔鏡膽囊切除的患者，對于同質樣本的開腹膽囊切除患者未予以納入，結果尚難令人信服。任何臨床研究必先確定其標準，否則“標尺”不同，必會導致研究結果的巨大差異，而目前關于膽囊切除術后原發性膽總結石并無明確的診斷標準，以上研究之間關于膽囊切除術后原發性膽總管結石診斷標準的選擇差別較大，致使以上研究結果無可比性，因此采用嚴謹、統一的診斷標準是膽囊切除術后原發性膽總管結石進一步研究的前提。

3 膽囊切除術與原發性膽總管結石的關系探究

國內有學者認為膽囊切除會增加原發性膽總管結石的發病，但支持此觀點的臨床數據卻鮮有報道。吳碩東等[15]報道原發性膽總管結石的膽囊切除術暴露率為14.2%，明顯高于上海居民普通人群膽囊切除術暴露率的1.9%[16]，認為膽囊切除為原發性膽總管結石的危險因素，但吳碩東等學者研究對象為原發性膽總管結石患者，與上海普通人群并非同質樣本，研究結果不具有可比性，雖然其原發性膽總管結石參照Saharia標準，但在研究中其選擇的標準為：（1）曾行膽囊切除術，但未行膽道探查術；（2）至少在膽囊切除術后2年以上發現的膽管結石；（3）無先前手術導致膽管狹窄的證據，這和原文中Saharia標準大相徑庭，統計結果令人難以信服。中華醫學會外科分會膽道外科學組在《膽囊切除術后常見并發癥的診斷與治療專家共識（2018版）》中提到膽囊切除術后的并發癥包括：膽源性腹痛、胃腸功能紊亂、殘余小膽囊和殘余膽囊結石及膽總管殘余結石，并未提及原發性膽總管結石[17]。目前研究結論多基于有限的小樣本的回顧性研究結果，循證等級不高，亟待開展大樣本量的前瞻性對照研究以客觀評價膽囊切除對原發性膽總管結石發病的影響，但這是相當困難的，首先，隨著飲食結構的改變和人民生活水平的不斷提高，肝外膽管結石在膽石病中的比例不斷下降[18-19]；其次，由于大多數患者已無臨床癥狀并且離開醫療機構，隨訪比較困難；此外，國內外均缺少大樣本流行病學調查。

4 膽囊切除術后原發性膽總管結石的發病機制

膽囊切除術后原發性膽總管結石的發病機制尚不明確。多認為膽囊切除后Oddi括約肌對內源性膽囊收縮素的敏感性降低，膽汁排流動力減弱、膽總管擴張和膽汁淤積[20-22]，進而繼發膽道感染，以上因素相互作用致使膽管結石形成，這些理論看似合理，但其前提是原發性膽總管結石在膽囊切除術后的人群中高發，目前關于膽囊切除術后原發性膽總管結石的診斷標準、二者之間關系都尚未明確，這些理論假設似乎是本末倒置。雖然膽囊切除術后會出現Oddi括約肌功能障礙，但Oddi括約肌仍處于一種規律蠕動以加速膽汁排泄和維持膽管正常壓力[23]。同時膽囊切除術后膽管并非出現擴張，而是處于一種動態變化中，研究認為膽囊切除術后3個月膽總管直徑較術前有所增大，術后6個月逐步回縮至正常水平[24]，對于術前膽囊功能部分或全部喪失的患者，其術前膽囊已喪失其緩沖膽系壓力的作用，膽管出現代償性擴張，或許由于手術治療可減輕膽管病變，增寬的膽總管內徑尚可回縮[25]。上述假設得出膽囊切除術后膽總管擴張的結論可能跟缺乏術前膽管直徑對比和隨訪時間較短有關。

5 結語

目前為止，尚無一項研究結果能令人滿意的認為膽囊切除與原發性膽總管結石之間有因果聯系。有些導致膽囊良性疾病和原發性膽總管結石的危險因素是同時存在的，如細菌感染、脂質代謝異常、生活史、家族史等，除非這些危險因素全部得到匹配，否則很難明確純粹的原發性膽總管結石的危險因素。由于術前檢查的不完善或術中對可疑膽管結石未行膽道探查致使膽囊切除時膽總管結石漏診，所以膽囊切除術后患者再次入院的一個并不罕見的原因就是膽總管結石，在沒有對膽囊切除與原發性膽總管結石之間時間進行校正的短期研究都應該是被謹慎接受的。進一步講，如果膽囊切除術與原發性膽總管結石發生有因果關系，膽囊切除的對照隊列研究中，率比[26]（膽囊切除人群術后原發性膽總管結石的發生率與對照組人群原發性膽總管結石發生率的比）應該隨時間推移而增加（因為原發性膽總管結石的形成需要潛伏期），而且這種風險應該持續很長時間，但是在當前所有可以得到的研究中并無類似的研究報道。

目前結論多基于有限的小樣本量的回顧性研究，循證等級不高，如需明確二者之間的關聯，尚需做更堅實和科學的臨床及基礎研究。但臨床醫生在可以保證膽囊切除術的益處情況下，對患者進行膽囊切除術的知情告知時，向患者闡明就目前觀察研究的臨床病例中并沒有發現二者之間必然的因果關聯。