內鏡黏膜下剝離術治療早期胃癌的研究進展

胃癌是常見的上消化道惡性腫瘤，如果不能得到早期診斷和治療，預后極差。早期胃癌(EGC)是指腫瘤組織浸潤深度不超過黏膜下層，不論是否有淋巴結轉移(LNM)。自20世紀90年代以來，隨著內鏡技術的不斷進步，世界各地相繼開展了胃癌篩查項目，EGC的檢出率也不斷提高。據統計，日本的EGC檢出率已超過60%[1]。然而中國的EGC檢出率卻低于10%，約90%的胃癌到了進展期才被發現，已錯過了最佳的手術時機[2]。內鏡下黏膜切除術(EMR)的廣泛應用開啟了內鏡下微創治療消化道早期病變的新篇章。近年的一項Meta分析顯示，與EMR相比，內鏡黏膜下剝離術(ESD)的操作可控性更強，整塊切除率(EBRR)和完全切除率(CRR)更高，可切除各種尺寸的病變且局部復發率(LRR)較低[3]。與外科根治性手術相比，ESD因創傷小、恢復快、并發癥少、術后生活質量高和住院費用低等優勢而被廣泛應用[4-5]。本文就ESD治療EGC的研究進展作一綜述。

1 ESD治療EGC的適應證與禁忌證

ESD治療前需對患者的一般狀況及腫瘤浸潤深度、范圍進行準確評估。術前病理結果可影響手術方式的選擇，除了依靠內鏡醫師的經驗判斷，染色內鏡、超聲內鏡及放大內鏡等也常作為輔助檢查而被廣泛應用。黏膜染色可使病灶輪廓顯示更清晰，使內鏡醫師進一步明確病變范圍，以確保切緣完整。超聲內鏡有助于明確病灶的浸潤深度以及是否發生區域LNM，以確?；撞客暾?。此外，術前通過窄帶成像結合放大內鏡技術(NBI-ME)可以更好地觀察黏膜微血管的形態及腺管開口的類型，從而進一步明確病灶的性質、范圍和浸潤深度。

2015年日本《早期胃癌EMR和ESD治療指南》制定了ESD的絕對適應證(AI)和擴大適應證(EI)[6]。AI包括：腫瘤直徑≤2 cm，分化型黏膜內癌，潰瘍(-)。EI包括：(1)腫瘤直徑>2 cm，分化型黏膜內癌，潰瘍(-)；(2)腫瘤直徑≤2 cm，未分化型黏膜內癌，潰瘍(-)；(3)腫瘤直徑≤3 cm，分化型黏膜內癌，潰瘍(+)。另有研究表明，腫瘤直徑≤3 cm，分化型SM1癌(黏膜下層浸潤深度≤500 μm)發生LNM的風險極低，大多可以通過ESD達到治愈性切除，因此可視為符合EI的病變[7-10]。

目前國內普遍認可的ESD手術禁忌證包括：(1)EGC伴LNM或遠處轉移；(2)腫瘤侵犯固有肌層；(3)凝血功能障礙且未能糾正的患者；(4)合并嚴重的重要器官疾病[10-12]。此外，抬舉征陰性是ESD的相對禁忌證，如黏膜下層注射0.9%氯化鈉溶液后病灶未能充分浮起，提示腫瘤可能已侵及固有肌層或漿膜層，術后穿孔率較高且治愈切除率低[10]。

2 ESD術前準備

對患者的一般狀況進行全面評估，排除ESD和麻醉的禁忌證，建議患者至少在術前5 d起停用華法林、阿司匹林和氯吡格雷，若用低分子肝素替代華法林治療，則最后一次使用時間距離ESD操作的間隔需≥24 h，有高危出血風險的患者應遵循個體化治療原則，酌情延長停藥時間[13-15]。向患者及家屬介紹目前的幾種治療方法及其優缺點，并簽署ESD知情同意書。術前患者應行胃腸道準備并使用解痙藥，麻醉和監護可為醫生提供更為穩定的內鏡操作環境[13,16-17]。目前對于術前質子泵抑制劑(PPI)的應用問題尚存爭議[18-19]，需進一步擴大樣本量進行前瞻性研究來證實。

3 ESD操作步驟

ESD手術操作常規包括5個步驟[11-12,20]：(1)病灶周圍標記 染色聯合放大內鏡以明確病灶邊界并精準標記是病灶整塊剝離的前提，常選擇于病灶外緣3～5 mm處電凝；(2)黏膜下注射 于標記點外側行多點黏膜下注射，注射液常用0.9%氯化鈉溶液+靛胭脂、甘油果糖、透明質酸鈉等[21]，注射后使病灶充分浮起，以確保操作時在固有肌層不受損的基礎上完整剝離病灶，降低出血和穿孔的發生率；(3)切開 用一次性黏膜切開刀(IT刀、Dual刀及HOOK刀等)圍繞標記點外緣開始緩慢切開并逐漸到達黏膜下層；(4)黏膜下剝離 剝離過程中可反復向黏膜下注射混合液，維持病灶充分抬舉有利于完整剝離病灶，剝離過程中隨時止血以確保視野清晰；(5)創面處理 仔細觀察術后創面出血情況，可用止血鉗、氬氣刀對滲血部位進行止血，局部剝離較深、創面較大的可用金屬夾夾閉，亦可噴灑凝血酶或硫糖鋁膠劑等藥物保護創面。

4 ESD術后處理及隨訪

4.1 ESD術后處理

ESD術后應密切監測患者生命體征，術后禁食1 d，第2天起酌情進流質，逐漸過渡至正常飲食。建議在手術當日開始給予PPI靜脈滴注以促進ESD術后創面愈合，降低再出血風險，2～3 d后改為PPI口服，療程為1～2個月。對于存在感染高危因素(如病灶切除范圍大、操作時間長、免疫功能低下等)的患者，可預防性使用抗菌藥物，但用藥時間不宜超過3 d，不推薦常規使用[12-13]。對于有幽門螺桿菌(Hp)感染的EGC患者，建議術后根除Hp以降低潰瘍復發率和異時性胃癌(MGC)的發生率[22-24]。多項研究報道根除Hp后可使EGC的形態學特征變得不典型[25-27]，而Horiuchi等[28]的研究表明根除Hp有助于區分未分化型早期胃癌，因此需要更多研究來提高醫生對Hp根除后的EGC形態學表現的認識，以提高EGC檢出率。

4.2 ESD術后隨訪

對于部分病理結果顯示僅水平切緣為陽性的患者可再次行ESD治療，而對垂直切緣陽性或有淋巴血管侵及的患者需追加外科手術，必要時行放射治療及化學治療[29-30]。治愈性切除后需復查腫瘤標志物及影像學檢查，并于術后3、6和12個月時復查胃鏡，如無明顯異常則以后每年復查1次。多項研究報道EGC患者比正常人更易合并腸道腺瘤[31-33]，因此建議有條件的患者可定期行結腸鏡檢查。

5 ESD治療EGC的療效

ESD與EMR、外科手術相比有一定的優勢。練晶晶[34]的Meta分析對8篇文獻共3 183個病灶進行分析，發現ESD組的EBRR和CRR均顯著高于EMR組，且LRR明顯下降，兩組的出血率無明顯差異，但ESD組的穿孔率更高。ESD、根治性外科手術對于EGC的治療效果無明顯差異，但前者創傷更小，術后恢復更快，并發癥更少且生活質量更高，但接受ESD的患者較接受胃切除術的患者更擔心胃癌復發[35-36]。

ESD的遠期療效與EGC的病理類型、切緣、適應證等因素相關。有研究對ESD治療分化型和未分化型EGC患者的預后進行了統計分析， 在1 494例分化型EGC患者中，符合AI的患者均未復發[37-38]。713例符合EI的患者中，1例發生區域LNM，另1例發生伴有遠處LNM的局部復發。在符合AI和EI的病例中，MGC發生率分別是20.2%和25.4%，5年疾病特異性生存率(DSSR)均為99.9%。在79例未分化型EGC中，46例治愈性切除的患者均無復發和轉移，但有6例發生了MGC。在追加外科手術的19例非治愈性切除的患者中有1例發生遠處轉移，該病例浸潤深度為SM2(黏膜下層的中 1/3)，直徑44 mm，伴淋巴細胞浸潤。此外，在未追加外科手術的14例非治愈性切除的患者中，有1例發生了局部復發。Kang等[39]對280例患者的390個病灶進行分析，對于符合AI、EI和超出擴大適應證(BEI)的病灶，EBRR分別為97.6%、87.4%和86.3%，CRR分別為96.4%、78.7%和41.2%，5年腫瘤復發率分別為1.8%、1.5%和15.4%，5年DSSR分別為100%、100%和97.4%，5年無病生存率分別為98.2%、98.5%和84.6%。

6 ESD術后的主要并發癥及處理

6.1 出血

目前ESD術后遲發性出血(DPPB)的定義為：術后患者出現嘔血、黑便、便血及生命體征變化，血紅蛋白較術前下降0.2 g/L以上，或胃鏡顯示術后創面明顯出血并需鏡下止血的情況[10,12]。Libnio等[40]的Meta分析納入了74篇文獻，發現總的DPPB發生率為5.1%，且DPPB與不同的研究設計無關；男性、心臟病、應用抗血栓藥物、肝硬化、慢性腎病、腫瘤直徑>20 mm、切除標本直徑>30 mm、病灶位于胃小彎、形態學扁平和(或)凹陷、胃癌組織學及潰瘍為DPPB的重要危險因素；而年齡、高血壓、黏膜下浸潤、纖維化和定位則與DPPB無明顯相關性；此外，ESD術后復查胃鏡并不能降低DPPB的發生率。另有研究顯示，ESD術后復查胃鏡并對暴露的血管和人工潰瘍面進行Forrest分級有助于預測和預防DPPB的發生[41-42]。出血的處理多采用內鏡下夾閉、電凝、黏膜下注射等方法，并靜脈給予足量PPI使胃內PH>6，有利于止血和預防再出血。

6.2 穿孔

據研究統計，ESD術后穿孔多發生在術后48 h內，發生率為0.10%～0.45%[43-45]。Hanaoka等[43]的研究顯示，穿孔可能與ESD操作中電燒灼或反復電凝引起胃壁缺血壞死有關，因此須盡可能減少電燒灼和電凝的次數以預防遲發性穿孔的發生。由于胃內壓升高會減少黏膜供血而導致缺血性改變，因此術后24 h內用鼻胃管減壓是一種防止遲發性穿孔的辦法。Suzuki等[44]的研究發現食管切除之后的管形胃與遲發性穿孔明顯相關。術后應密切觀察患者體征，對可疑穿孔者立即行X線攝片、CT等檢查，若穿孔較小且發現及時，經內鏡下夾閉后采取禁食、鼻胃管減壓、PPI和抗生素等保守治療，若懷疑穿孔未閉合或出現腹膜刺激征時需考慮外科手術治療。

7 ESD聯合腹腔鏡治療EGC

7.1 ESD聯合前哨淋巴結導航技術

前哨淋巴結(SLN)導航是一種基于SLN定位和靶向診斷LNM的微創技術。使用放射性膠體和藍色染料的雙示蹤劑法的SLN定位目前被認為是檢測LNM較可靠的方法[46-47]。對于術中SLN 活組織檢查快速冰凍病理顯示有LNM的患者，可轉行根治性手術；而對于 SLN 陰性的患者，則可避免不必要的胃切除術和淋巴結清掃術，可直接行ESD治療。ESD聯合SLN導航技術治療EGC患者可在評估局部淋巴結病理狀態的同時實現腫塊切除，是一種安全、微創、有效的治療方案[48]。

7.2 Hybrid NOTES技術

Hybrid NOTES是內鏡下全層胃切除(EFTGR)和腹腔鏡下區域淋巴結切除的聯合應用，具體分為5個步驟：(1)在活組織病理檢查證實安全的病灶邊緣附近進行標記；(2)應用ESD技術在病灶周圍作一深達黏膜下層的環形切口；(3)在腹腔鏡引導下通過黏膜下切口圍繞病灶周圍行內鏡下全層切除；(4)根據腹腔內的EFTGR切口圍繞剩余病灶行腹腔鏡全層切除；(5)腹腔鏡下切緣閉合。Hybrid NOTES技術在治療EGC方面兼具了ESD和腹腔鏡手術的優點，可有效切除腫瘤，并可同時行腹腔鏡淋巴結切除術來評估EGC的 LNM風險。此外，其還可應用于部分ESD術后需追加外科手術的患者。目前，Hybrid NOTES技術仍存在一些問題：如何通過內鏡技術閉合較大缺損，怎樣避免損傷迷走神經以及防止腹腔種植轉移，這些有待進一步的實踐研究[49-50]。

8 小結與展望

早期診斷和治療是提高EGC療效的關鍵，盡管近年來內鏡技術快速發展，但包括共聚焦激光顯微內鏡(CLE)在內的先進和優化的內鏡檢查設備的普及率仍有待提高。在ESD術前使用CLE可提供比活組織病理檢查更準確的EGC診斷，在此基礎上進行ESD可安全有效地治療EGC。此外，密切隨訪和定期復查對于改善EGC患者的長期預后至關重要。近年來ESD治療領域不斷引入新技術，如用銩激光器代替傳統內窺鏡刀進行ESD操作、機器人平臺下的ESD 軟式內鏡機器人系統等[51-52]。在不久的將來，ESD聯合SLN及Hybrid NOTES的內鏡技術有望成為有LNM風險的EGC患者的治療方案。