重癥急性胰腺炎兩次病死高峰的綜合救治

周蒙滔，王春友

（1.溫州醫科大學附屬第一醫院 胰腺炎診治中心，浙江 溫州 325000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 胰腺外科，湖北 武漢 430022）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）依然是危重病的代表，其病死率高達15%，且以青壯年高發，高峰發病年齡為50歲左右。若獲治愈（包括去除病因等），絕大多數患者可長期存活。因此，提高SAP的治愈率具有極其重要的臨床意義和社會意義。在SAP的病變過程中存在兩次病死高峰，第一次病死高峰發生在急性反應期，占SAP總病死人數的64.9%；第二次病死高峰發生在感染期，占SAP總病死人數的30.5%，兩次病死高峰合計占SAP總病死人數的95%以上。因此，兩次病死高峰是SAP救治的核心與關鍵。

1 第一次病死高峰的綜合救治

第一次病死高峰的主要病死原因是多臟器功能不全（multiple organ dysfunction，MODS）或多臟器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。從胰腺壞死發展至MODS需經歷全身炎癥反應綜合征（systematic inflammatory response syndrome，SIRS），其中壞死、SIRS、MODS是SAP第一次病死高峰綜合救治的三個關鍵環節。

1.1 創用區域動脈灌注途徑強化控制壞死是從源頭預防MODS的基本措施

胰腺壞死是SAP的最主要病理改變，壞死的范圍與程度與MODS的發生率存在正相關關系，可見強化控制壞死有助于降低MODS的發生。胰腺壞死從啟動到徹底壞死是一個過程，此過程大致需經歷10天左右時間，這為我們提供了強化控制壞死的時間窗。如何強化控制壞死呢？兩條途徑：一是研發新藥，二是提高現有藥物的療效。對于臨床工作者來說，研發新藥的事我們只能期待；提高藥物療效的事我們可以探索。控制胰腺壞死的藥物主要包括使用胰酶抑制劑、抑制胰腺分泌、改善微循環等，此類藥物具有劑量依賴性，胰腺組織劑量越大，療效越佳。改變傳統的靜脈途徑給藥為區域動脈途徑可顯著提高胰腺組織藥物濃度。第一作者單位自1996年開始對區域動脈灌注治療SAP展開研究，目前已總結出規范化治療方案[1]。動物實驗與臨床研究均證實，區域動脈灌注治療能大幅提高胰腺組織藥物濃度、在不增加藥物劑量的前提下達到強化控制壞死的目的，同時能有效突破血胰屏障提高胰腺組織抗生素濃度，強有力殺滅抵達胰腺組織的細菌，是從源頭預防MODS和壞死繼發感染的基本措施[2]。

區域動脈灌注療法，即在DSA導引下，采用Seldinger法經股動脈穿刺插管至胰腺供應動脈并留置導管，返回病房持續經導管給藥。關于區域動脈灌注療法的幾個主要問題：一是臨床適應證，二是留置動脈選擇問題，三是序貫灌注藥物組合問題，四是停用指征問題及其他問題。區域動脈灌注是一項增效的非手術治療方法，原則上適應于所有SAP患者的早期治療，只是部分患者還需聯合手術治療。至于留置動脈選擇：理論上認為可供選擇的血管包括腹腔干動脈、胃十二指腸動脈、脾動脈等，傳統觀點認為病變以胰頭部壞死為主留置胃十二指腸動脈、以胰尾部壞死為主留置脾動脈、全胰腺壞死則留置腹腔干動脈。第一作者單位的臨床實踐證實胃十二指腸是最理想的留置動脈。理想的留置動脈應符合兩個條件：一是動脈供應能覆蓋整條胰腺，即使影像學檢查提示以胰頭部或胰尾部壞死為主的病例也應覆蓋整條胰腺，主要是因為胰腺壞死是一個漸進的過程，從啟動到徹底壞死需要一段時間，即使早期顯示以胰頭部或胰尾部為主，但隨著病變進展也可能會發展至全胰腺；二是經動脈灌注的藥物盡可能多地流向胰腺組織，因流向其他臟器的藥物經肝臟代謝后再經二次循環才到達胰腺組織，其濃度還不如傳統經靜脈途徑給藥。脾動脈僅灌注胰體尾部，不能覆蓋全胰腺，且很大部分藥物流注脾臟，因此最不理想；腹腔干動脈能覆蓋全胰腺，但有部分藥物經肝固有動脈、脾動脈、胃左動脈流注至肝臟、脾臟、胃，致使利用率也不高，因此也不是很理想；僅有胃十二指腸動脈既能覆蓋全胰腺，又全部流注至胰腺，是最理想的動脈，其前提是要加壓灌注、流速要快。序貫灌注藥物問題，主要從胰腺炎發生發展的四大機制進行考慮：“自身消化學說”認為胰酶的提前激活是胰腺炎發生、發展的主要機制，從這個角度我們選擇了生長抑素或生長抑素類似物；“白細胞過度激活”理論認為胰腺炎致死不是因為胰酶的局部消化，而是白細胞過度激活所致，實際上就是白細胞過度激活所致全身炎癥反應綜合征，基此我們選擇5-氟尿嘧啶（5-FU，具體機制見下述）、烏司他丁等；“微循環障礙”理論認為微循環障礙是胰腺炎病變加重的主要機制，我們選擇肝素生理鹽水作為溶劑，部分血管造影顯示存在明顯微循環障礙的患者加用尿激酶；“繼發感染說”則認為胰腺壞死剛開始屬于無菌性壞死，后期繼發感染，繼發感染后病變顯著加重，感染的最主要途徑是菌群易位，我們常規選擇區域動脈灌注抗生素進行預防。區域動脈灌注治療一般持續兩周左右，與急性反應期時間基本相當；停用指征：（1）癥狀、體征緩解；（2）血、尿淀粉酶基本正常；（3）腹部CT復查顯示胰腺形態基本穩定；（4）經腸內營養管滴注或口服生理鹽水腸道能耐受；（5）灌注時間10 d以上。其他需要注意的問題：動脈灌注液總量每日控制在200 mL以內；灌注液輸注速度為40 mL/h；禁止從導管進行抽血，防止血液凝固堵塞導管；注重導管護理，預防導管源性敗血癥。

1.2 創立SIRS調控技術抑制過度發展的SIRS病變過程

創新性采用抗炎、抗氧化、主動誘導細胞凋亡三條途徑負調控SIRS，使病變局限于SIRS階段，這是從病變過程進行MODS的預防?？寡淄緩秸{控SIRS，主要是將炎癥后期機體自身產生的“炎癥剎車劑”——脂氧素A4應用于SAP早期，通過抗炎途徑達到負調控SIRS過度發展的目的[3-4]。抗氧化劑吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）等也能從SIRS發生發展的角度抑制其過度發展[5]。主動誘導細胞凋亡途徑也可抑制SIRS，凋亡與壞死是細胞死亡最主要的兩種方式，壞死釋放胞內容物放大炎癥，而凋亡則使炎癥局限；5-FU能主動誘導參與SIRS發生發展最關鍵的三種細胞（胰腺腺泡細胞、單核細胞、中性粒細胞）的凋亡，從而抑制SIRS過度發展[6]。

1.3 創新MODS預判體系提前預測MODS發生，為搶先治療贏得寶貴時機

在MODS發生之前通過建立體系預測MODS的發生，從而提前采取措施進行干預，以取得更好的療效。我們通過建立分類和回歸樹模型[7]將有可能發展至SAP的患者從剛入院的急性胰腺炎患者中快速區分出來，按SAP方案進行干預；構建人工神經網絡[8]將可能發生持續性臟器功能衰竭的患者從SAP患者中區分出來，提前進行干預，提高臟器功能衰竭的療效。

1.4 建立MODS甄別處理技術對MODS進行精細化治療，提高搶救成功率

SAP引起的MODS有兩種類型：第一類為暫時性，雖有器官功能衰竭，但經支持治療后病情很快好轉，病死率低，約占3/4；第二類為持續性，器官功能衰竭序貫出現，短時間內難以逆轉，病死率高，約占1/4。第一類患者一般僅需臟器功能替代治療；第二類患者病變復雜，又分為兩種情形：一是不合并腹腔室間隔綜合征，此類患者除臟器功能替代治療外，還可應用間斷短時血液濾過聯合床旁穿刺引流；二是合并腹腔室間隔綜合征，此類患者臟器功能衰竭的直接原因是腹腔內高壓，持續性腹高壓III級以上的患者有時需行開腹減壓術。因此，甄別不同情形的MODS，采取相對應的治療措施達精細化救治的目的，提高MODS的搶救成功率。

筆者采取區域動脈灌注強化控制胰腺壞死從源頭預防MODS，SIRS調控技術從病變過程預防MODS，創新預判體系提前預測MODS發生，建立MODS甄別處理技術對MODS進行精細化治療。作者單位建立的這套“主動預防”“搶先治療”“精細化救治”綜合救治方案，能降低MODS的發生率，提高MODS的搶救成功率。

2 第二次病死高峰的綜合救治

2.1 構建“強控壞死-加強營養-防菌易位-局部殺菌”四聯策略主動預防壞死繼發感染

胰腺壞死起始階段屬無菌性壞死，在病變過程中有40%～70%的機會繼發細菌感染，繼發感染后病死率由10%～20%上升至30%～50%。因此，預防壞死繼發感染的發生尤顯重要。壞死的范圍、程度與繼發感染的機會呈正相關。腸道菌群移位是壞死繼發感染的最主要途徑，血胰屏障的存在使得胰腺組織的抗生素濃度低下，常規劑量往往達不到殺菌的濃度。針對危險因素，筆者構建了“強控壞死-加強營養-防菌易位-局部殺菌”四聯策略主動預防壞死繼發感染。正常胰腺組織具有抗細菌定植作用，壞死的范圍、程度與繼發感染的機會呈正相關，強化控制胰腺壞死能降低繼發感染的機會，筆者采用區域動脈灌注途徑強化控制胰腺壞死（具體方法如前述），這是預防繼發感染的一項基本措施[1]。近乎所有的SAP患者均會發生腸麻痹，加上長時間禁食等致使腸道菌群易位至壞死組織而繼發感染。為此，筆者采用大承氣湯灌腸灌胃，起到峻下熱結、 （加丹參）活血化瘀、 （加元胡）理氣止痛、 （加胡連）清熱解毒等作用，最主要的功效為促進胃腸道功能恢復。常規的做法是入院當天即應用大承氣湯200 mL保留灌腸，一天兩次；次日晚上8:00大承氣湯200 mL灌胃，夾管半小時，絕大多數患者即可排便，若未排便，第三天晚上8:00再重復一次。排便以后持續應用大承氣湯灌腸，保持胃腸道通暢。排便以后（發病后3天左右）即開始應用腸內營養，先后應用生理鹽水、米湯、百普力等，早期腸內營養最主要是供給腸道內細菌的營養，而不是供給患者營養[9]。這兩項措施有助于防止菌群易位的發生。最后一道防線是區域動脈灌注抗生素，因區域動脈灌注途徑能有效突破血胰屏障，大幅提高胰腺組織的抗生素濃度，強有力殺滅抵達胰腺組織的細菌。此四聯措施覆蓋全過程，不留死角，能有效預防壞死繼發感染的發生。

2.2 區域動脈灌注抗生素聯合床旁微創引流治療壞死繼發感染的早期或疑似病例

筆者單位自2001年開始即采用區域動脈灌注抗生素聯合床旁微創引流的方法治療壞死繼發感染的早期或疑似病例[10]，當時的觀點認為胰腺壞死感染診斷成立，宜及早手術治療。但是，早期感染病例由于胰腺局部感染病灶尚未局限，手術難以達到清創目的，且常常需要多次手術才能奏效。我們采用該項技術化“巨創”為“微創”，使得大部分患者痊愈或轉歸為局限性病灶，大幅降低病死率，減少醫療費用。

2.3 壞死繼發感染后期手術時機及手術方式選擇的原則

手術仍然是胰腺壞死繼發感染后期處理的主要手段。如何選擇合理手術時機至關重要。王春友教授團隊創建的手術時機抉擇量化評分標準[11]，主要參數包括營養狀態與方式、出血狀況、與血管的關系、腹膜后壞死范圍、壞死組織感染范圍、發病時間等，≥10分需行手術治療。該指標較為客觀，臨床實踐證實能提高單次手術成功率、降低局部并發癥發生率。筆者單位除采用該評分標準選擇手術時機外，有時也采用如下簡易指標決定手術時機：局限性感染病灶、體溫超過38.5 ℃、發病時間超過3周。

手術方式主要包括腹腔鏡手術、腎鏡手術、圓弧形大切口手術、小切口手術等。我們認為手術方式的選擇需遵循兩大原則：一是個體化原則，即不固定某一手術方式，根據具體病情選擇合理手術方式；二是在保證病患安全前提下，盡可能一次性解決壞死感染病灶，徹底清創引流，減少手術次數。筆者單位選擇手術方式的指征是：腹腔鏡手術適應于升結腸旁溝、降結腸旁溝為主的局限性病灶，此法應用較多；腎鏡手術適應于范圍較小的局限性病灶且已建立穿刺通道，此法應用較少；圓弧形大切口手術適應于多發病灶、病灶間相距較遠、涉及血管豐富區，此法應用最多；小切口手術適應于表淺的單一局限病灶，此法應用最少。

胰腺壞死繼發感染的綜合救治應以預防為主，防、治并重。筆者單位構建的“強控壞死-加強營養-防菌易位-局部殺菌”四聯策略能主動預防壞死繼發感染，顯著降低感染發生率。區域動脈灌注抗生素聯合床旁微創引流治療胰腺壞死繼發感染早期或疑似病例。手術仍然是胰腺壞死繼發感染后期處理的主要手段，準確把握手術時機、合理選擇手術方式是提高胰腺壞死繼發感染救治療效的關鍵所在。