已有基礎(chǔ)肝病患者發(fā)生藥物性肝損傷的監(jiān)控和管理

陳軍

會議第一專題對已有慢性肝病患者發(fā)生藥物性肝損傷(DILI)的概率、風險、類型和監(jiān)控管理進行了報告和討論。

NIH肝病研究所的Jay博士就已有慢性肝病患者是否更容易發(fā)生DILI；一旦發(fā)生，是否會更加嚴重；發(fā)生DILI的類型與藥物品種的關(guān)系；肝損傷的類型與原有慢性肝病的關(guān)系等問題進行了講述。特異質(zhì)性DILI在原來有肝病和無肝病患者中發(fā)生的概率是相似的，與藥物的劑量無關(guān)，與機體對藥物的敏感性相關(guān)，發(fā)生的概率較低，如異煙肼為1/1 000，阿莫西林/克拉維酸為1/2 500，但原有肝病患者會出現(xiàn)更加嚴重的肝損傷和預(yù)后，例如在阿奇霉素、他汀類藥物、硫唑嘌呤、非甾體抗炎藥、氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致的致死性肝損傷案例，大部分發(fā)生在原來有肝病(通常為酒精性和非酒精性脂肪肝)的患者。而對于固有性肝損傷，或者藥物直接導(dǎo)致肝損傷患者，如使用APAP或者腫瘤化療藥物時，原有肝病患者更容易出現(xiàn)DILI，如HCV患者更容易發(fā)生肝竇阻塞綜合征，慢性酒精性肝病患者在使用正常劑量的APAP時也容易發(fā)生肝損傷。他建議將抗腫瘤單抗導(dǎo)致的HBV再激活、抗HIV藥物導(dǎo)致的HCV惡化或HCV再燃、激素導(dǎo)致的NASH加重等定義為除特異質(zhì)性、固有性肝損傷之外的第三種類型肝損傷。免疫誘導(dǎo)藥物，包括重組細胞因子、免疫檢查點抑制劑、酶抑制劑導(dǎo)致的肝損傷均歸于此類。其中免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致的肝損傷并不少見，發(fā)生率在1%～5%，因此成為本次會議持續(xù)關(guān)注的熱點。此類肝損傷多表現(xiàn)為自身抗體多為陰性的自身免疫性肝炎樣，需要激素治療。肝病治療過程中治療藥物本身所具有的肝臟毒性也受到了關(guān)注，例如作為膽酸合成和FXR合成抑制劑的奧貝膽酸，已經(jīng)被FDA批準用于PBC的治療，批準的基本原因是可以降低PBC患者的AKP水平，但對肝組織學改善、生活質(zhì)量、肝纖維化和臨床預(yù)后改善不明顯，尤其是缺乏對肝硬化患者的評估數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已經(jīng)報告有19例患者發(fā)生嚴重肝功能失代償，甚至嚴重肝衰竭死亡。因此，對Child分級B和C的肝硬化患者不合理劑量使用該藥品發(fā)布了黑框警告。

FDA的Kim博士重點報告了在肝病治療中，血液和肝細胞的藥代動力學以及藥效學檢測對安全用藥的影響，認為由于肝臟是參與清除藥物的主要器官之一，慢性肝病患者的劑量選擇一直是很具挑戰(zhàn)性, 肝功能的變化可以改變藥物的分布, 從而導(dǎo)致同一藥物在療效和安全性方面產(chǎn)生不同。理想情況下, 完善不同程度肝功能損害患者的臨床療效試驗，可以為這類患者群體提供更好的安全性和療效依據(jù)。當臨床試驗不包含肝功能損害患者時，其給藥策略便是基于和沒有肝功能損害的患者的有效性和安全性相匹配的劑量。對于治療慢性肝病的藥物, 肝功能損害的程度可能會隨著疾病的發(fā)展而變化, 而對于不同程度的肝功能損害患者則需要確定所給劑量的有效性和安全性。因此，預(yù)期的給藥策略還需要考量，并且還需要制定一個在治療期間連續(xù)監(jiān)測肝功能變化的方案，從而盡可能避免藥物性肝損傷的發(fā)生。

北卡羅來納大學的Brouwer博士重點報告了肝轉(zhuǎn)運蛋白在DILI發(fā)生中的作用。位于肝細胞基底外側(cè)和小管膜上的肝轉(zhuǎn)運蛋白能夠轉(zhuǎn)運許多化合物，包括膽汁酸、藥物和代謝物。肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可能改變其表達、定位和/或功能，從而影響藥物療效和/或毒性。該研究團隊最近通過一種代謝穩(wěn)定的肝膽造影劑99mTc-mebrofenin來評估NASH對轉(zhuǎn)運體蛋白功能的影響。該造影劑通過有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP1B1和OATP1B3)轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)，并且?guī)缀跬耆ㄟ^多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP2)分泌到膽汁中。與健康受試者相比，經(jīng)活檢證實的NASH患者的全身和肝臟99mTc-mebrofenin暴露量分別增加了約2倍，原因是肝臟攝取減少和膽道清除受損。另NASH患者肝組織中有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運體α/β的表達增加。OSTα/β是一種高度誘導(dǎo)的基底外側(cè)轉(zhuǎn)運體，由farnesoid x受體(FXR)激動劑(如鵝去氧膽酸)上調(diào)，當肝細胞中的膽汁酸濃度升高時，可以作為膽汁酸流出的“安全閥”。在NASH患者，血清總膽汁酸濃度增加，包括更多的疏水性和細胞毒性物質(zhì)。NASH患者肝臟轉(zhuǎn)運體的改變，加上細胞毒性膽汁酸暴露增加，可能使一些NASH患者易患膽汁酸介導(dǎo)的DILI。

在已有基礎(chǔ)肝病患者發(fā)生藥物性肝損傷的診斷和監(jiān)控管理上，目前還面臨很多挑戰(zhàn)，尤其是已有基礎(chǔ)肝病對藥代動力學以及藥效學影響、轉(zhuǎn)運蛋白影響還值得進一步關(guān)注和研究。此外，在臨床上如何區(qū)分肝損傷是由基礎(chǔ)肝病還是藥物引起，在目前缺乏特異性DILI生物標志物情況下，都是我們所面臨的難題，需要進一步研究探索。