FDA 關(guān)于 DILI 上市前評(píng)估指南及其修訂

宮麗崑

免疫療法藥物以及具有慢性肝病患者因藥所致藥物性肝損傷 (DILI) 的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)受到嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。Avigan系統(tǒng)回顧了當(dāng)前指導(dǎo)原則制訂的背景和目的，F(xiàn)DA指導(dǎo)原則的核心目標(biāo)是在新藥臨床試驗(yàn)中DILI風(fēng)險(xiǎn)方面實(shí)現(xiàn)科學(xué)合理的一致、準(zhǔn)確的檢測(cè)、評(píng)估和管理。DILI上市前評(píng)估指南指導(dǎo)原則的制訂是基于對(duì)撤市肝毒性藥物的回顧性評(píng)價(jià)和臨床經(jīng)驗(yàn)，DILI的風(fēng)險(xiǎn)與可疑的受試藥物以及受試者人群易感性特征均具有關(guān)聯(lián)，是兩者共同作用導(dǎo)致了不同形式的肝毒性表現(xiàn)，在藥物上市前研究中進(jìn)行合適的試驗(yàn)和分析可提高可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷藥物的早期發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前指南中的肝毒性信號(hào)和海氏法則的組成部分和適用情況和當(dāng)前肝毒性指南中的DILI的識(shí)別、評(píng)價(jià)和管理與現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)存在較大差距，如臨床研究中可能遇到多種不同的肝病狀態(tài)，指南中尚未提出評(píng)價(jià)方法和原則，包括如肝細(xì)胞損傷性疾病[如慢性丙型肝炎和乙型肝炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)]、膽汁淤積性肝病[如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)]，以及進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化；在腫瘤治療中也存在明顯差距，如劑量相關(guān)的肝損傷、免疫介導(dǎo)的肝損傷，合并治療中的肝毒性，不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)中的嚴(yán)重程度分級(jí)等在進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)中遇到挑戰(zhàn)。當(dāng)前指南不足處主要為：(1)藥效失效、耐藥等可能與DILI相混淆；(2)慢性進(jìn)展性肝病會(huì)伴隨藥物的PK、藥物清除和給藥要求改變的情況；(3)慢性肝病、膽汁淤積性肝病與肝細(xì)胞型DILI可能導(dǎo)致相似的結(jié)局；(4)與基線相比，ALT、AST和ALP增加的倍數(shù)可能不能反映在原有慢性肝病基礎(chǔ)上的急性DILI等。此次修訂指南中擬擴(kuò)展的內(nèi)容，主要包括：(1)DILI臨床信號(hào)和關(guān)注表型,如肝細(xì)胞性和膽汁淤積性，臨床試驗(yàn)中DILI的信號(hào)，海氏法則在具有和不具有肝病基礎(chǔ)疾病的臨床受試者的應(yīng)用；(2)DILI識(shí)別、評(píng)價(jià)和管理的步驟，如入排標(biāo)準(zhǔn)，原有肝臟疾病患者的考慮(如炎癥壞死性疾病，代償和失代償性肝硬化；DILI的監(jiān)測(cè)和確認(rèn)、密切觀察和鑒別診斷試驗(yàn)；停藥、再暴露或調(diào)整給藥；(3)肝毒性原因分析，如臨床前工具，藥理毒理輪廓，計(jì)算機(jī)模擬，生物標(biāo)志物研究和定性機(jī)會(huì)；(4)DILI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，感興趣病例的評(píng)估(臨床嚴(yán)重程度和因果關(guān)系)，受試患者群體特點(diǎn)，合理的肝毒性機(jī)制，應(yīng)用圖形工具(如eDISH)以方便人群和個(gè)案的分析，肝臟專(zhuān)家建議的作用；以及(5)整體評(píng)估，DILI風(fēng)險(xiǎn)的已知和未知指標(biāo)以及對(duì)獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影響。

Regev著重介紹了藥企的行業(yè)觀點(diǎn)和舉措，以填補(bǔ)指南中的關(guān)鍵空白，介紹了幾個(gè)相關(guān)組織和論壇在近些年所做的一些工作以及其在推動(dòng)DILI評(píng)價(jià)中所起到的作用，這些組織和論壇包括國(guó)際藥物開(kāi)發(fā)創(chuàng)新和質(zhì)量聯(lián)合會(huì)(international consortium for innovation and quality in pharmaceutical development，IQ)DILI，國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)(council for international organization of medical sciences，CIOM)，肝臟論壇(liver forum) 和乙肝論壇(HBV forum)，以及美國(guó)醫(yī)藥行業(yè)聯(lián)盟組織TransCelerate Biopharma。Kamath重點(diǎn)介紹了DILI患者伴有肝纖維化情況下如何評(píng)估其惡化的肝功能，并推薦和詳細(xì)介紹了MELD評(píng)分表工具的使用。

會(huì)議還對(duì)如何更好地收集研究病例數(shù)據(jù)以及應(yīng)用畫(huà)圖工具進(jìn)行DILI的分析、生物樣本采集在臨床試驗(yàn)中的價(jià)值、臨床試驗(yàn)中DILI的評(píng)估和管理以及DILI指導(dǎo)原則制訂和修改中CDER觀點(diǎn)進(jìn)行了討論。