以免疫檢查點抑制劑為基礎的抗腫瘤免疫治療相關肝損傷

蔡大川

免疫檢查點起著分子開關的作用，可以抑制或促進免疫系統對腫瘤細胞等威脅的反應。自第一個免疫檢查點抑制劑(ICIs) 伊匹單抗ipilimumab在2011年獲批以來，FDA又增加了6種針對免疫檢查點的抗體制劑，已成為癌癥治療標準的一部分。

隨著臨床研究中ICIs的數量增加，且越來越多地與其他治療方式和藥物合作，其出現毒性的風險增加。免疫介導型肝炎是一種重要的免疫不良事件(imAEs)，需要臨床醫師的高度警惕，及時診斷和治療。

一、發病機制與病理學

BRAF抑制劑和/或抗CTLA4抗體治療的聯合方案可在幾乎所有接受該治療的患者中誘導嚴重肝毒性。研究發現，BRAF抑制劑維羅非尼(Vemurafenib)通過誘導細胞凋亡引起肝毒性。機制上，Vemurafenib顯著抑制PI3K/AKT信號通路的活化導致肝細胞損傷增加。此外,Vemurafenib顯著提高T細胞的活化和細胞因子的產生。多種T細胞信號通路可能參與Vemurafenib和/或CTLA4誘導肝毒性。

Zen等研究表明，采用納武單抗或伊匹單抗治療的7例患者中，其組織學活檢均以小葉炎癥為主，合并輕度門靜脈炎。小葉中央融合性壞死和漿細胞增多僅見于個例，與自身免疫性肝炎相比，其發生率明顯降低(P=0.017)，其嚴重程度亦較輕 (P<0.001)。膽管損傷、微膿腫、髓外造血均有1例發生。免疫染色發現存在大量CD3+和CD8+淋巴細胞，而CD20+B細胞和CD4+T細胞在ICIs誘導的肝損傷中明顯少于自身免疫性肝炎或藥物性肝損傷。總之，癌癥免疫治療引起的肝損傷與自身免疫性損傷具有一定的共同點；但這兩種情況之間有明顯的區別。檢查點抑制劑引起的肝損傷可能是免疫介導的，較少區帶選擇性肝細胞壞死，不需要輔助T細胞強烈激活和免疫球蛋白的產生。

而Johncilla等的研究表明，在9例伊匹單抗引起的肝損傷患者中，活檢顯示活動性肝炎，分為2種不同的組織學類型：6例為小葉型肝炎，3例為3區肝炎。在兩種組織學類型之間，其炎癥浸潤成分相似，主要由CD8+T淋巴細胞、混合組織細胞、散在漿細胞和嗜酸性粒細胞組成。7例有組織細胞呈明顯的肝竇浸潤，常形成疏松的組織細胞聚集物。8例患者出現中央靜脈內皮炎。該組患者的ALT、AST和總膽紅素水平明顯升高。有兩例患者不符合上述兩組組織學特征：1例表現為門靜脈炎合并膽管炎，另1例表現為與非酒精性脂肪性肝炎無明顯區別的形態學特征。停用伊匹單抗并給予免疫抑制劑可在出現癥狀3個月內解決或顯著改善所有患者的肝功能檢測。伊匹單抗可能暴露以前就存在的亞臨床肝病，例如脂肪肝，而伊匹單抗誘導肝損傷的診斷可能只有在停藥導致肝功能正常化后才能確定。總之，伊匹單抗相關的肝炎最常表現為類似自身免疫性肝炎的全小葉性活動性肝炎。肝竇組織細胞浸潤及合并內皮炎的中央靜脈損傷可能是診斷伊匹單抗相關性肝炎的組織學線索。

二、免疫檢查點抑制劑相關肝損傷的臨床表現

CTLA-4和PD-1/PD-L1單克隆抗體具有較高的療效，但也可引起約1%～5%患者的肝毒性。在臨床試驗中，多數肝損傷患者表現為肝細胞損傷型，治療起始后1～6個月內可檢出，中位時間為3個月。肝損傷在接受高劑量和與其他免疫療法或小分子抗腫瘤藥物聯合應用的患者中更為常見。膽紅素升高的發生率僅為1%～2%，急性肝衰竭/死亡發生率<1%。但納武單抗(nivolibumab)用于伴肝硬化的肝細胞癌患者時，有18%的患者出現NCI 3-4級ALT升高。因此，腫瘤類型、存在潛在肝病和肝轉移，以及特定的藥物可影響應用檢查點抑制劑時肝損傷的發生率和表型。

大多數患者缺乏血清自身抗體，停用免疫藥物或使用類固醇應答良好。

三、免疫檢查點抑制劑相關肝損傷的治療

目前，免疫相關肝炎的管理建議是基于免疫相關結腸炎模型而推薦的。部分患者可在僅停用單抗類藥物的情況下，肝炎自行緩解。對于3～4級或以上的肝炎或持續性2級肝炎(1～2周以上)可考慮大劑量類固醇(從每日1～2 mg/kg)治療。如果沒有在2～3 d內獲得對皮質類固醇的反應，應考慮麥考酚酯。基于免疫相關結腸炎的發病機制，在此種情況下使用類固醇治療是合乎邏輯的，類似于特發性腸道炎癥的治療。但可能不是所有人都需要皮質類固醇治療。與ICIs有關肝炎的治療方法各不相同，從停藥到皮質類固醇或免疫抑制劑。在藥物性肝損傷的病例使用皮質類固醇是非常有爭議的。事實上,皮質類固醇可能引起嚴重不良事件，降低免疫療法療效。管理免疫相關肝炎，尤其是皮質類固醇的適應證，還需要進一步的對照研究。在這方面，肝組織活檢是至關重要的，因為它提供了關于肝損傷嚴重程度的信息，并有助于指導治療的選擇，在部分患者可以避免使用皮質類固醇。