肝硬化輕微型肝性腦病納入與排除標(biāo)準(zhǔn)制定之我見

程媛 葉永安

肝性腦病(Hepatic Encephalopathy，HE)是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，根據(jù)其認(rèn)知損害程度可分為輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE)和顯性肝性腦病(Overt Hepatic Encephalopathy，OHE)。MHE是肝性腦病的早期階段，臨床表現(xiàn)隱匿，僅神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)檢測異常，OHE是MHE由不斷進(jìn)展導(dǎo)致，出現(xiàn)行為異常和意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理表現(xiàn)。隨著近年來國內(nèi)外MHE研究逐步增多，MHE患病情況差異較大，相關(guān)專家共同制定了國際肝性腦病實踐指南和國內(nèi)肝性腦病診治指南，認(rèn)為MHE的發(fā)生與病因無明顯相關(guān)性[1-3]，然而部分肝硬化MHE臨床研究結(jié)果顯示酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化患者認(rèn)知損害存在著一定的差異，酒精性肝硬化作為研究中的特殊患者，同時具有肝功能損害和酒精損害的雙重因素，二者皆可導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能減退，排除大量飲酒造成急性酒精性腦損傷的原因，酒精性肝硬化認(rèn)知功能損害大致可歸結(jié)為以下三種可能性病因：1.肝硬化MHE；2.慢性酒精性腦損傷；3.肝硬化MHE疊加慢性酒精性腦損傷，所以肝硬化MHE研究是否應(yīng)該將酒精性肝硬化患者納入，納入是否影響MHE診治都需要臨床大樣本數(shù)據(jù)說明。

一、酒精導(dǎo)致認(rèn)知損害的特點

在既往認(rèn)知功能的研究中，慢性酒精性腦損害發(fā)病機(jī)制尚未明確，早期診斷存在困難，然而酒精對于認(rèn)知功能的影響是明確的，酒精是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，具有神經(jīng)細(xì)胞毒性作用，長期大量使用可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害，表現(xiàn)為個體在注意加工、學(xué)習(xí)記憶、判斷決策和執(zhí)行功能等多種認(rèn)知能力上的退化，這些認(rèn)知障礙大多源于酒精攝入所產(chǎn)生的相關(guān)腦部結(jié)構(gòu)可逆或不可逆的改變，或由酒精引發(fā)的大腦結(jié)構(gòu)功能的退行性變化[4-6]。

在注意加工方面，對酒依賴者的選擇性和分離性注意進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，酒依賴者在分離性注意和Stroop色詞任務(wù)中顯著受損；在學(xué)習(xí)記憶方面，長期飲酒者的反應(yīng)時和錯誤率顯著提高；在判斷決策和執(zhí)行功能方面，與從不飲酒的人相比，酒后個體在決策任務(wù)上大都表現(xiàn)出“急功近利”的非適應(yīng)性的決策行為，他們傾向于即刻的回饋滿足，而無視將來可能付出的高昂代價。Fitzpatrick等[7]對酒依賴患者進(jìn)行試驗評估，發(fā)現(xiàn)酒依賴患者存在極為廣泛的認(rèn)知功能障礙；Campbell等[8]研究發(fā)現(xiàn)戒酒后的酒依賴患者在即刻記憶、延遲記憶、注意力、空間視覺、執(zhí)行功能等認(rèn)知功能存在廣泛損傷，短時間無法得到較好的恢復(fù)。

二、酒精性肝硬化認(rèn)知損害的特點

MHE是一種以神經(jīng)病理條件為特征的內(nèi)在的大腦活動的異常，肝硬化是MHE發(fā)病的基礎(chǔ)，然而臨床上MHE的發(fā)生是否與病因相關(guān)存在一定的爭議。

有研究認(rèn)為酒精性肝硬化患者較非酒精性肝硬化患者認(rèn)知損傷程度更嚴(yán)重，Amodio等[9]研究得出在年齡(58±8對57±5 years)、肝功能分級評分(8.8±2.7對7.7±2.1)基線一致的情況下，酒精性肝硬化患者較病毒性肝硬化患者(適當(dāng)節(jié)制飲酒或不飲酒)相比，腦萎縮的危險度更高，認(rèn)知損傷更嚴(yán)重(P<0.05)；Myers等[10]通過長期研究，認(rèn)為酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化相比較，更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，可能是由于酒精與肝臟損傷導(dǎo)致的毒素沉積對于大腦的雙重傷害；Campagna等[11]納入年齡基線一致的六組人群(每組各30例)：(1)HCV相關(guān)肝炎(無肝硬化)；(2)慢性酒精濫用者；(3)HCV相關(guān)肝硬化；(4)酒精相關(guān)性肝硬化；(5)非酒精或HCV相關(guān)肝硬化；(6)健康受試者。結(jié)果顯示酒精性肝硬化較非酒精或丙型肝炎肝硬化具有明顯的認(rèn)知功能減退(P=0.0026，肝硬化患者與慢性酒精濫用的交互作用進(jìn)一步影響腦認(rèn)知功能(P=0.04<0.05。值得關(guān)注的是2011年Sara等[12]應(yīng)用肝性腦病心理測量評分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score，PHES)正常對照范圍，對50例非酒精性肝硬化患者與22例酒精性肝硬化患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)量表評分，結(jié)果顯示酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化的神經(jīng)心理學(xué)量表評分存在著顯著差異(P<0.01)。Zuo[13]應(yīng)用利福昔明聯(lián)合益生菌治療MHE的過程中，與非酒精性肝硬化患者相比，酒精性肝硬化在調(diào)節(jié)腸道微生物多樣性與控制產(chǎn)氨細(xì)菌數(shù)量方面，治療應(yīng)答不佳，從而佐證酒精性肝硬化患者認(rèn)知損害機(jī)制有所不同。

早些研究有不同的結(jié)果，Romero-Gomez等[14]對63例肝硬化患者(酒精性病因占44%)進(jìn)行隨訪，其中34例診斷MHE，結(jié)果顯示酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化MHE的發(fā)病率并無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；Goldbecker等[15]比較了四種常用來診斷HE的方法，分別為肝性腦病心理測量評分(PHES)、可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(RBANS)、抑制性控制測試(ICT)和臨界閃爍頻率(CFF)測量值，結(jié)果顯示酒精濫用對于PHES和ICT檢測手段的影響可以忽略不計(P>0.05)；Wang等[16]納入538例肝硬化患者進(jìn)行肝硬化MHE的研究(乙肝合并酒精性肝硬化61例，酒精性肝硬化49例)，結(jié)果說明病因與MHE發(fā)生無相關(guān)性(P=0.18>0.05)。

過往關(guān)于酒精性肝硬化認(rèn)知損害的研究多為回顧性研究且樣本量小，隨訪時間短和MHE診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等諸多局限性，故臨床上需要大樣本前瞻性數(shù)據(jù)說明酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化患者是否存在認(rèn)知損害的差異，如若酒精性肝硬化患者較非酒精性肝硬化患者存在更為嚴(yán)重的認(rèn)知損害，現(xiàn)廣泛應(yīng)用的神經(jīng)心理學(xué)檢測并不能判別酒精性肝硬化患者認(rèn)知功能減退是否存在疊加病因，醫(yī)者也無法根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)檢測的異常結(jié)果直接判定酒精性肝硬化患者為肝硬化MHE，因此需要研究出高特異性的生物學(xué)標(biāo)志物和新的認(rèn)知量量表等方法來加以區(qū)別，進(jìn)一步提高肝硬化MHE臨床診斷及防治研究。