組織間隙的新認識及其在肝膽疾病中的作用

朱丹 詹淑華 金小林 馬世武

以往在消化道、泌尿生殖道等中空器官管壁的黏膜下層可觀察到疏松結締組織，里面含有較大的血管、淋巴管及黏膜下神經叢，能對固有層提供營養及支持作用。2018年，Benias等[1]通過基于探針的激光共聚焦顯微內鏡(pCLE)觀察到，在注射熒光素的肝外膽管的黏膜下層有一種由充滿熒光素的網狀結構構成的組織間隙(interstitial space)，繼而提出了對于組織間隙的新認識。隨后的研究證實了在大部分胃腸道、膀胱、支氣管、動脈周圍軟組織及筋膜中也存在此間隙，間隙中有網狀結構且充滿前淋巴液。因為是基于新的檢測方法觀察到的組織結構，這類結構在以往解剖學中沒有類似闡述。本文將結合近期進展，討論新組織間隙在膽道疾病發生與發展中的潛在作用。

一、以往認識的組織間隙和新組織間隙的比較

對于組織結構的觀察，之前是通過組織采樣、固定、染色等一系列處理后在顯微鏡下進行的。由于在切除及固定過程中破壞了組織間隙的原有結構，間隙因丟失液體而塌陷。因此，在顯微鏡下觀察這些組織間隙時僅可見血管、神經、淋巴管。而新認識的組織間隙中不僅充滿前淋巴液，還能觀察到交錯、不對稱排列且附著有單個梭形細胞的厚膠原纖維束，這些細胞對CD34和波形蛋白(以及膽管中的D2-40)的免疫組織化學染色呈陽性。與以往認識的組織間隙相比，新的組織間隙更能清楚地體現其真正的解剖結構。

以往認識的組織間隙是黏膜下層中的疏松結締組織，它既不同于細胞間的縫隙連接(gap junction)，也不同于肝竇內皮細胞與肝細胞之間的竇周間隙(disse space)。細胞縫隙連接間所包含的各種連接蛋白(Cx)能通過調控表達水平參與肝纖維化、膽汁淤積性疾病、肝癌等肝膽疾病的發生和發展[3]；研究發現構成竇周間隙的肝竇內皮細胞與肝纖維化的形成密切相關[4]。而對于黏膜下層中的組織間隙，除以往觀察到的結構外，還存在網絡結構及充滿間隙的前淋巴液，既能在正常組織中發揮機械緩沖作用，又與水腫、纖維化和癌癥擴散等病理過程相關[2]。

二、新的組織間隙和肝膽疾病

(一)組織間隙與膽道水腫 組織間隙中存在網狀結構及間隙液流，具有可壓縮和可擴張性，因此具有“減震器”樣的緩沖作用。當器官組織發生病變時，黏膜下層組織間隙中存在的網狀結構能使整個間隙處于擴張狀態，前淋巴液會在此間隙中淤積。如大膽管急性阻塞時，間隙液能通過肝外及肝內的門靜脈間質全層蔓延，因而膽管黏膜下層組織間隙可迅速引發特征性的導管水腫。通常在出現顯性水腫之前，往往存在著隱性水腫階段。分布在組織間隙中的膠體網狀物，如透明質酸、膠原、黏多糖等對液體有強大的吸附能力，只有當液體積聚超過膠體網狀物的吸附能力才能進一步形成顯性的游離液體。對于這些膠體網狀物在水腫中發揮的作用，可以從新認識到的組織間隙角度來審視。

(二)組織間隙與纖維化 在各組織器官中，慢性水腫常可導致纖維化的形成。在Wanless尚未公開發表關于水腫與膽管纖維化的實驗結果中顯示，長時間膽道梗阻能導致膽管壁水腫，隨著時間的推移，中膽管可出現洋蔥皮樣纖維化改變[2]。認識組織間隙在膽管纖維化中的作用機制將有助于膽道相關疾病的治療與預防。

(三)組織間隙與肝臟腫瘤細胞的擴散 肝臟每天能產生大量淋巴液，約占胸導管流量的25%～50%。淋巴液在流入膽小管前會流經門靜脈周圍間隙。研究表明，惡性細胞在進入淋巴管和淋巴結之前可以侵入到黏膜下層和真皮中的組織間隙[2]。雖然目前為了方便指導臨床管理而暫不考慮組織間隙在TNM分期系統中的作用，但深入研究可能會發現組織間隙的侵襲與腫瘤侵襲性、轉移潛能以及機體預后有關。門靜脈周圍間隙的研究可能為腫瘤細胞在肝臟內擴散的途徑提供新的視角。

組織間隙的新認識提示實驗觀察到的現象可能與使用的研究方法有關，使用新的檢測手段能幫助我們更好地理解疾病的發生與進展。進一步闡明肝、膽等器官組織間隙的結構和成分，對于研究相關發病機制和發現潛在治療靶點都有一定意義。