半劑量生長抑素聯合奧曲肽治療急性胰腺炎臨床效果及其作用機制研究

朱芳麗 韓俊嶺 孫騰飛 楊羽

(秦皇島市第一醫院消化內科，河北 秦皇島 066000)

急性胰腺炎(AP)是臨床常見的急腹癥之一，被認為是多種病因致使胰腺組織自身消化所致胰腺水腫、出血以及壞死等炎性損傷[1]。近30年來，AP患病率逐年上升，可能與影像診斷技術的提供有一定關系。據統計，AP年患病率為(13～45)/10萬[2]。AP因病情輕重程度不同臨床表現差異較大，輕癥多可自愈，而約20%～30%AP患者臨床過程兇險，常并發多臟器功能障礙，預后較差[3]。盡管全球范圍內有大量的研究工作，但目前為止尚未找到能夠治療AP的特異性藥物。生長抑素能夠抑制胰腺內外分泌，并降低生物酶活性，起到保護胰腺細胞作用，被用于治療AP，預防和治療胰腺術后并發癥[4]。奧曲肽作為高效生長抑素，能夠抑制胰酶釋放，保護胰腺細胞，并有一定抑炎作用[5]。生長抑素與奧曲肽的綜合應用價值仍相對欠缺，本研究通過觀察急性胰腺炎患者血清血清細胞間粘附分子-1(sICAM-1)與血清鐵蛋白(SF)水平的變化，探討生長抑素聯合奧曲肽對急性胰腺炎的治療作用及其可能機制。報告如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料 2017年1月至2017年12月我院消化科入院診治的72例急性胰腺炎作為研究對象，均符合臨床AP診斷標準，并經腹部CT或B超證實。納入標準：(1)符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[6]中AP診斷要點：以急性、突發上腹痛為臨床表現，且腹痛持續、劇烈，血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性水平超過正常值高限3倍，CT檢查提示影像學改變符合AP表現；(2)無手術指征；(3)CT及超聲提示胰實質與周圍未見脂肪壞死；(4)本研究經我院醫學倫理會批準，所有受試者簽署知情同意書。排除標準：(1)腸梗阻、胃腸穿孔、消化性潰瘍、腸道動力障礙性疾病等消化疾病；(2)嚴重心、肺、肝、腎等器官功能損害；(3)特殊人群，如妊娠期或哺乳期婦女；(4)有手術指征，或已使用酶抑制劑、生長抑素等藥物治療；(5)患有精神疾病，或合并惡性腫瘤；(6)任何原因無法配合治療。按照就診順序將受試者隨機分為對照組與試驗組，每組36例。對照組男21例，女15例。年齡30～60歲，平均(46.23±6.23)歲。病程4～18 h，平均(10.87±1.52) h。疾病嚴重程度：輕度17例，中度14例，重度5例；試驗組男24例，女12例。年齡30～60歲，平均(46.45±6.30)歲。病程4～20 h，平均(10.94±1.50) h。疾病嚴重程度：輕度15例，中度17例，重度4例。兩組性別、年齡、病程、疾病嚴重程度等臨床基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有均衡性。

1.2治療方法 入院后行CT掃描確認病變的范圍、程度，并根據具體情況實施相應的措施，包括禁食、吸氧、持續胃腸減壓、抗感染、鎮痛、營養支持，以及維持水電解質、酸堿平衡等。對照組予奧曲肽注射液(Novartis Pharma AG生產，批準文號H20020229，規格0.1 mg：1 mL)0.1～0.3 mg/d+0.9%氯化鈉注射液500 mL，維持泵入12 h，1次d；試驗組加用半劑量注射用生長抑素(深圳翰宇藥業股份有限公司生產，國藥準字H20064372，規格2 mg/支)，第一次靜脈注射250 μg，之后將3 mg生長抑素+0.9%氯化鈉注射液250 mL，以250 μg/L速度持續靜脈滴注。兩組療程均為7 d。觀察指標見相關資料[7]

2 結 果

2.1IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較 與治療前比較，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著降低；與對照組比較，試驗組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著較低，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較

2.2sICAM-1、SF水平比較 與治療前比較，兩組sICAM-1、SF水平均顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，試驗組sICAM-1、SF水平均顯著較低(P<0.01)，見表2。

表2 兩組sICAM-1、SF水平比較

2.3緩解時間 與對照組比較，試驗組血淀粉酶恢復時間、首次通氣時間、腸鳴音消失時間、胃腸減壓時間、腹痛緩解時間均顯著較短，差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組臨床指標緩解時間比較

2.4臨床療效 治療7d后，對照組痊愈8例，顯效10例，好轉11例，無效7例，總有效率80.56%；試驗組痊愈14例，顯效12例，好轉7例，無效3例，總有效率91.67%，比較有明顯統計學意義(Z=-2.038，P=0.042<0.05)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

AP是臨床常見急病之一，具有起病迅速、變化復雜、病情危重、并發癥多且嚴重，總體病死率高達5%～10%[8]。該病主要臨床表現為急性上腹痛、血清胰酶上升、發熱、惡心嘔吐等[9]，且病情程度輕重不一。目前，AP發病機制尚未完全闡明，主要存在以下幾種學說[10]：胰酶自身消化、過度炎癥反應、微循環改變、鈣超載及腸道細菌易位學說等。AP治療原則已由過去早期積極手術治療發展到現在早期非手術個體化治療，主要包括液體復蘇、抗生素的使用、早期腸內營養等[11]。但迄今為止尚未找到療效滿意且足夠安全的特異性的治療藥物和方法。因此，探索一種高效、安全的治療AP方案具有重要臨床價值。

生長抑素是一種和人合成的環狀十四氨基酸肽，可以抑制胰液和胰酶分泌，同時能夠抑制胰酶的合成，從而有效抑制胰腺內分泌激素的病理性分泌過多，保護胰腺細胞的實質細胞膜[12-13]。其治療AP具有以下機制：(1)減輕腸腔內壓，使消化道通暢，從而緩解腹脹；(2)促使胰腺組織微循環，從而減少由缺血再灌注后氧自由基對腸黏膜造成的各種損傷[14]；(3)維持腸道菌群平衡；(4)抑制炎癥因子釋放，減輕全身性炎性反應。現已證實[15]，生長抑素在急性胰腺炎治療中，可取得顯著療效。但生長抑素在一定程度上削弱腸道黏膜屏障功能，增加了后期感染的幾率，形成二次打擊，延緩患者康復進程[16]，故本研究采用半劑量生長抑素治療，并取得較好治療效果。奧曲肽是一種與八肽生長抑素類似的人工合成天然生長抑素，其作為治療AP常用藥，作用強而持久[17]。其藥理機制主要有[18]：(1)抑制胃腸分泌素的釋放，減少自身消化，并減輕胰液對胰腺組織的損傷；(2)改善腸道循環，減輕胰腺出血和壞死；(3)刺激肝臟網狀內皮系統，降低內毒素，抑制炎癥細胞因子的釋放，使胰腺得到修復。奧曲肽較天然內源性生長抑素具有更長作用強度，且作用時間持久，并能夠抑制機體胰酶、胰高血糖素等多方面分泌，因此認為奧曲肽對胰腺炎具有較好的針對性治療作用。同時能夠直接保護胰腺實質細胞膜，因此對胰腺炎導致的胰腺損害亦有保護作用。本研究結果顯示，7d治療后，對照組總有效率80.56%，試驗組總有效率91.67%，比較有統計學意義(P<0.05)，說明生長抑素與奧曲肽聯合發揮協同作用治療急性胰腺炎療效理想。近年研究表明，炎癥遞質和細胞因子在AP發生發展中起著重要作用，無論何種病因引起的AP均伴有局部和全身性的炎癥反應[19]。IL-6、TNF-α、hs-CRP在炎癥反應中起到重要的橋梁作用，亦是AP發病過程中重要組成部分。sICAM-1屬免疫球蛋白家族成員，介導細胞之間或細胞外基質間的黏附作用，其在炎癥反應發生發展的生物學過程中發揮重要作用。文獻表明，sICAM-1能使AP患者機體內中性粒細胞數量增加，從而激活中性粒細胞使其釋放大量炎癥遞質損害腺泡細胞[20]。近年發現sICAM-1含量升高致使毛細血管微靜脈內血液淤積，促使血小板活化因子、緩激肽等血管活性物質，從而使胰腺微循環發生障礙。學者[21]報道，AP患者血清sICAM-1含量越高，炎癥損傷嚴重程度越高。SF是一種由24個非共價鍵連接的亞單位組成的大球形蛋白，具有強大的鐵結合和儲備能力。臨床上SF主要用于鐵儲備的標志，近年來發現其在肝癌、肺癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中SF含量均有不同程度升高。雖SF在腫瘤標志物中特異性不高，但值得注意的是，SF作為炎癥反應的一種急性時相反應蛋白，能夠反映機體氧化應激與炎性反應程度[22]。學者[23]文獻顯示，SF水平在AP患者病情嚴重程度的早期評估具有一定的臨床價值。由此可見，sICAM-1、SF檢測可指導臨床醫師在AP早期正確選擇治療方案，也為SAP診斷治療爭取寶貴時間。本研究結果顯示，試驗組血淀粉酶恢復時間、首次通氣時間、腸鳴音消失時間、胃腸減壓時間、腹痛緩解時間均顯著短于對照組，表明半劑量生長抑素聯合奧曲肽通過抑制機體炎癥反應，顯著改善AP患者臨床癥狀、體征，進一步提示二者聯合治療AP療效理想。

綜上所述，半劑量生長抑素聯合奧曲肽治療AP療效理想，可能與下調sICAM-1、SF水平有關，是為高效治療方案，值得臨床推廣應用。