實體腫瘤的血管靶向免疫治療

歐鵬程 陳軍

近年來，肝細胞癌(HCC)的射頻和微波消融等局部治療快速發展。其中經動脈化療栓塞(TACE)具有規避全身毒性、將化療藥物直接靶向定位于腫瘤的特性，但也有一定的局限性，TACE盡管能夠栓塞局部小血管，使小腫瘤得到了治療，但還是會遺漏相鄰微小轉移灶。栓塞引起的缺血，使腫瘤細胞 “饑餓”，但也限制了藥物轉運到原發腫瘤和微小轉移灶。因此，需要一種技術能將化療藥物輸送至特定區域，如整個肝臟或某個肝臟節段，同時維持體內其他器官的低濃度水平。早在一個多世紀前就有人提出過靶向藥物治療，在過去的10年中，藥物遞送系統(DDS，如脂質體)逐步進入醫學實踐和臨床試驗。這些DDS，包括針對目標分子的親和配體(如抗體)，有助于藥物在特定部位累積并在亞細胞群定位。

DDS的一個天然靶標是排列于血管內的單層內皮細胞，這些細胞在疾病的發展中發揮重要作用，如控制血壓、血管穿透性、炎癥和免疫反應等。通過血流將抗體和DDS大量運送至內皮細胞，再經共同選擇跨內皮途徑將藥物透過血管壁輸送到血管外靶點。因此，干預內皮細胞的治療非常有效，如膿毒性休克中治療全身性血管功能障礙。非常重要且具挑戰性的是，在疾病治療過程中，如何將藥物靶向至特定血管床及不同類型或區域的血管內皮細胞以達到局部治療的目的。為了實現這個目的，最常見的方案是使用針對內皮細胞的抗體(“血管靶向免疫”)。

在不同器官、不同類型的脈管系統和不同的病理狀態中，內皮細胞具有不同的特征。一些內皮“決定簇”在靜息和異常脈管系統中的不同區域富集。血管床抗體的特異性決定了藥物靶向特定器官的脈管系統。另一種方法是通過血流動力學，一些決定性因子在所有內皮細胞中具有相似的表達水平，靶向這些泛內皮細胞部位的DDS,如血小板內皮細胞黏附因子抗體(PECAM-1)、抗角蛋白抗體(a.k.a.)、CD31抗體等，首先到達肺積聚[1]。一是因為肺內含有體內20%～25%的內皮細胞表達分子；二是在心室收縮期間，從心臟射出超過50%的血液灌注在肺部。

本世紀初，發現了泛內皮細胞決定因子一種新的作用，即優先靶向肺外器官。通過從靜脈導管切換到動脈導管，供給靶向血管床，使下游器官產生攝取的“首過效應”，類似于肺部從第一次靜脈注射后獲益。針對PECAM-1的動脈導管給予DDS，能夠將藥物遞送至特定器官的內皮細胞，如腦、腸系膜和心臟中。這種方法可用于短暫的局部干預，例如保護內皮細胞免受移植性缺血[2]。

肝臟主要通過庫普弗細胞和肝竇內皮細胞攝入。鐵蛋白作為金屬的天然運輸載體，可以作為很多藥物的載體，鐵蛋白納米顆粒具有顯著的穩定性的特征，其化學修飾后的納米載體平臺，能夠應用到很多疾病的治療中[3]。然而，如HCC腫瘤及脈管系統等，其他肝臟靶點的DDS難以達到。Winkler等在肝動脈中使用動脈導管靶向治療肝臟腫瘤，也是第一次嘗試定義目標密度、配體親和力、結合動力學和灌注速率，即“內皮抗體捕獲”。作者通過局部血管系統證明了循環配體的耗竭，配體水平越接近飽和，內皮捕獲的效果越差(即脫靶效應的概率越高)。這些發現有待在動物模型和人體中進一步驗證。

由于動脈導管在臨床中可行，因此，必須明確DDS規格并權衡其利弊。DDS以上問題得到解決，才有可能進行更重要的后續相關研究：(1)與之前使用泛內皮決定因素的動脈導管研究相比，需了解它們如何獲得更高的結合百分率(ID)；(2)必須研究血管靶向藥物的器官內分布；如抗體結合哪些內皮亞型和區域，例如HCC的微循環由內皮組成，而不具有肝竇的特性[4]；(3)為了實現臨床轉化，與TACE相比，應驗證血管靶向免疫能在整個肝臟中實現更好的分布；(4)對于與納米載體綴合的給定配體，可以確定其肝攝取是如何受配體化合價、大小、形狀、彈性、藥代動力學和DDS等相關參數的影響[5]。最具挑戰性的目標是在亞微米水平的分辨率下，實時成像組織和載體與藥物的細胞定位，這可能會發現其作用的完整機制。

這種機制研究將進一步優化DDS，使靶向治療最終能用于臨床，并實現由Ehrlich提出的“魔法子彈”和惡性腫瘤(如HCC)局部藥物治療的夢想。總而言之，HCC治療將再一次引領其他癌癥治療的發展。