肝移植術后并發肺結核、胸膜結核及骨結核1例

方炳 黃怡 鐘麗鈴 王輝 夏凡

患者，女性，73歲，黑龍江人,因“腰痛2月伴間斷性發熱2周”于2017年11月13日入住海軍第九○五醫院呼吸科。患者2個月前無明顯誘因出現腰部疼痛，不能行走，平臥無明顯好轉，就診于上海市某醫院，考慮為椎間盤突出，給予針灸、康復等積極治療。未見明顯好轉。2周前無明顯誘因下發熱，體溫多于夜間升高，清晨下降。體溫最高40.5℃，無明顯寒顫，無明顯咳嗽、咳痰，無咯血及痰中帶血，無胸悶、胸痛，無腹痛、腹瀉，無皮疹、關節痛等癥狀，再次就診于上海市某醫院查胸片示：兩肺彌漫粟粒樣結節，右肺野部分呈網格樣改變。考慮肺結核，于2017年11月13日轉至我院進一步診治。患者既往慢性丙型肝炎病史15年，2012年9月診斷為肝癌(病理未見)，于長征醫院行肝移植術，術后一直服用免疫抑制劑(環孢素單日25 mg 3次/d，雙日早50 mg、晚25 mg，麥考酚鈉360 mg 3次/d)。患腰椎間盤突出病史2年余。入院檢查：患者神清，精神差，平車推入病房，呼吸急促，桶狀胸，肋間隙變寬，兩肺呼吸音粗，兩肺未聞及痰鳴音和濕羅音。心率110次/分，心律齊，未聞及心臟雜音。肝脾肋下未及，雙下肢無水腫，雙下肢病理征未引出。實驗室檢查：血常規：血紅蛋白99.0 g/L、血小板121×109/L、白細胞3.09×109/L、中性細胞比率76.8 %。凝血功能：纖維蛋白降解物16.70 μg/mL、D-二聚體3.3 μg/mL、纖維蛋白原濃度4.72 g/L。炎癥指標：血沉96 mm/h、C-反應蛋白60.60 mg/L、超敏C反應蛋白61.90 mg/L、降鈣素原0.29 ng/mL。EBV DNA(-)。痰涂片：找到抗酸桿菌 1條/300視野菌、找到抗酸桿菌3條/300視野菌。結核感染T細胞檢測陽性。2017年11月16日 CMV-IgG(-) G試驗(-) GM試驗(-)、乳膠凝集試驗(-)。抗-HCV陽性，HCV RNA 4.32×102拷貝/mL。腫瘤指標：CA-125糖類抗原87.5 U/mL，神經元特異性烯醇化酶測定24.3 ng/mL、余陰性。

心電圖：竇性心動過速。腹部超聲示：1、膽囊顯示不清；2、脾臟增大，3、肝臟，胰腺未見異常，4、腎臟未見明顯異常，5、雙側胸腔未見積液。支氣管鏡檢查示：術中見氣管、各級支氣管管腔通暢，未見出血、潰瘍、腫塊等異常。腹部肝臟超聲示：肝左葉上下徑40 mm，前后徑73 mm，右葉斜切152 mm，肋間厚127 mm，肝區光點密集，稍增粗，欠均勻，血管走行尚清晰，門靜脈及肝靜脈血流正常，未見肝靜脈擴張，門靜脈內徑13 mm，膽總管5 mm，膽囊缺如。脾臟肋間厚59 mm，脾靜脈13 mm，長徑147 mm，右肋膈角32 mm液性暗區，左側12 mm液性暗區，雙腎大小形態正常，胰腺未見異常。超聲診斷：1、肝聲像圖結合臨床，脾腫大，2、雙側胸水。超聲示：左側胸腔積液，心包積液，盆腔未見積液。胸部正位片示：兩肺散在點狀密度稍高影，結核病史符合結核，建議治療后復查。腰椎CT示：腰5骶骨1椎結核、椎旁冷膿腫。胸部CT：雙側胸腔積液，縱隔淋巴結腫大；結合病史符合粟粒樣肺結核所致的表現。患者入院后持續體溫高熱不退，體溫最高40℃，查痰涂片2次提示均有抗酸桿菌陽性，T-SPOT陽性，結合臨床及影像學考慮亞急性血性播散性肺結核、骨結核，給予抗癆治療異煙肼(H)、利福平(R0.45)、丁胺卡那霉素(AK)、莫西沙星(Mfx)+甲強龍10 mg控制結核中毒癥狀，停用免疫抑制劑。經上述調整后1周患者體溫略有好轉，但仍有發熱，最高38.7℃調整利福平為0.3 g/d(減輕肝功能損害)。停用丁胺卡那霉素防止腎功能損害，加用白蛋白20 g/d改善肝臟儲備能力，并給于甲潑尼龍16 mg進一步控制結核中毒癥狀。使用1周后，但仍每天間斷發熱，最高38.5℃，患者出現胸悶、氣促，右側下肺未聞及呼吸音。查胸部CT提示雙側胸腔積液，右側明顯。考慮患者結核性胸膜炎，給予胸腔閉式引流術。并加用利奈唑胺(LZd)加強抗結核治療。治療后4 d體溫正常。繼續治療2周后患者突發氣急、胸悶、呼吸淺慢。查體：呼吸急促，兩肺呼吸音粗，兩肺可聞及滿布的哮鳴音，雙下肢不腫。急查：血鉀2.60 mmol/L、血常規示：血紅蛋白46.0 g/L、血小板127×109/L、白細胞2.91×109/L，考慮重度貧血引起的心功能衰竭及低鉀血癥，立即給予輸血，補充電解質等積極處理。患者病情好轉。繼續使用HRMfxLzd 1月余，嚴密觀察血常規、肝腎功能、電解質并及時糾正，患者病情穩定，予停用利奈唑胺，繼續HRMfx抗結核治療。3種抗癆藥持續服用至今, 已有16個月, 擬于抗癆治療18個月后停藥。服藥期間, 血常規、肝腎功能檢查結果均在正常范圍, 未出現藥物性肝損害及聽力異常。監測紅細胞沉降率、C反應蛋白逐漸降至正常水平。胸部CT檢查提示較前明顯好轉。

討論

由于肝移植在國內廣泛開展，肝移植合并結核的發病率也越來越高。有文獻報道，83 %的肝移植術后結核病發生在術后1 年內，中位時間4 個月，且大多數是潛伏感染結核分支桿菌重新被激活所致。移植術后受者比一般人群更易發生肺外結核。一項較早的研究顯示，51 %的移植術后結核為肺結核，16 %為肺外結核，33 %為播散性結核[1]。但新近的一項研究顯示播散性結核僅占9.5 %[2]。肺結核的X 線改變主要有局部浸潤(40 %)、粟粒性病變(22 %)、結節(15 %)和胸腔積液(13 %)、彌漫性間質滲出(5%)和空洞(4 %)。肝移植術后肺結核臨床表現不典型，平均發病時間為肝移植術后15.8 個月，一般抗感染治療無效。有些以肺外表現為首發的結核，往往會被誤診。本例患者以腰痛為主就診，在外院誤診為腰椎間盤突出，給予針灸和物理治療后患者癥狀加重，再出現全身中毒癥狀及多處結核病灶時才到我科就診，增加了治療的難度。

肝移植后并發結核，可分為新發結核和潛伏感染病灶被激活。潛伏性結核病灶可來源于受者本身既往感染的結核的潛伏狀態，也可來源于供肝的結核潛伏感染。因此，術前應對受者和供者做好詳細的結核分支桿菌感染相關評估，除了對TsT或者IGRA結果為陽性患者檢查之外，全面篩查所有的結核病危險因素。如：患者的接觸史、家族史、卡介苗接種史、疾病史(免疫系統)及服藥史。術前評估患者結核感染的狀態處于潛伏感染還是活動性結核根據患者的狀態制定具體的手術時機。必要時啟動預防性治療[3]。活動性結核感染的受者亦不宜接受肝移植術。結核分支桿菌潛伏性感染的供者，應進行正規抗結核治療后才能捐獻肝臟；活動性結核感染者不宜捐獻肝臟[4]。該例患者追問病史，否認結核感染病史，無結核家族史。查看患者2年前的出院小結未提及篩查結核感染的任何信息，可見2年前手術前的評估未曾記錄或未曾重視。讓筆者欣慰的是近年來，越來越多的患者在行免疫治療或移植手術時邀我科會診，也可證明結核感染在相關科室得到了重視。

利福平是關鍵的抗結核治療藥物，肝毒性為本品的主要不良反應，發生率約1 %。在療程最初數周內，少數患者可出現血清氨基轉移酶升高、肝腫大和黃疸，大多為無癥狀的血清氨基轉移酶一過性升高。利福平可以誘導肝臟產生微粒體酶，加快激素的分解代謝，還可以增強P450 酶系的活性，從而降低其血藥濃度，誘發急性排斥反應[4]。在該病例中因為顧忌患者為移植后患者，考慮利福平的肝臟損害作用，及時調整利福平的治療劑量為0.3，減少抗結核的劑量后，患者出現結核性胸膜炎，病情反復，體溫未得到控制。在此期間加重利奈唑胺加強抗結核作用。利奈唑胺是一種噁唑烷酮類抗生素，在輕至中度肝腎功能不全時應用該藥是安全的，且利奈唑胺與經細胞色素P450 代謝的藥物之間不存在相互作用，而移植受者使用的免疫抑制劑基本上均經過該酶代謝，故利奈唑胺在移植術后尤其是肝、腎移植術后有著一定的臨床應用價值[5]。長期應用利奈唑胺的不良反應發生率較高。Anger 等[6]研究發現，對13 例多重耐藥肺結核患者應用利奈唑胺抗結核治療后出現骨髓抑制、胃腸道不良反應、末梢神經炎，男性和老年患者更易發生白細胞和血小板減少，以及末梢神經炎。患者在治療2周后出現重度骨髓抑制。在經過輸血及嚴密觀察的情況下連續使用1個月左右評估療效后予以停藥。

活動性結核病在肝移植患者的發生率不斷升高，肝移植術前潛伏性結核感染的預防性治療能夠降低活動性結核病的發病率。重視對潛伏性結核感染的篩查、診斷對患者的術后結核的預判極為重要。尤其是LTBI診斷試驗陽性者進行預防性治療的意義重大。肝移植術后結核病的臨床表現不典型，易被延誤診治，臨床及專科醫生提高對該病認識，快速診斷，選用合理有效及具有個體化的治療方案極為重要，結核的治療周期較長，隨訪過程中注意防治肝損害和排斥反應。