地黃飲子治療帕金森病的研究進展及機制探討

李運恒 李燕梅

帕金森病(Parkinson disease，PD)是發病率僅次于阿爾茨海默病的第二大神經系統變性疾病，主要發生于老年人，臨床表現為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫等運動癥狀，及嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁及自主神經功能異常等非運動癥狀。帕金森病的主要病理特征為中腦黑質致密部多巴胺能神經元變性壞死，殘存的多巴胺能神經元內形成路易小體；其發病機制復雜，與衰老、遺傳、氧化應激、線粒體損傷、神經炎癥、腸道微生物等均有關[1]。帕金森病的病因尚未完全明確，目前多認為是基因與環境共同作用的結果，年齡是重要的促發因素。治療上，目前尚缺乏可以治愈帕金森病的藥物，現有的治療以補充多巴胺及刺激多巴胺受體為主，雖然可以暫時改善癥狀，但不能阻止帕金森病的進展[2]，而且長期應用會產生藥效減退、劑末現象、開關現象、幻覺、沖動控制障礙等一系列并發癥。諸多研究表明，應用中醫名方地黃飲子治療帕金森病可取得較好的療效。地黃飲子出自《黃帝素問宣明方論》，是中醫經典名方，由熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉片、巴戟天、附片、肉桂、麥冬、五味子、石斛、石菖蒲、遠志、茯苓，薄荷、生姜組成，具有補腎陽、滋腎陰、化痰開竅的功效[3]。本文擬從帕金森病的發病機制入手，對近年來應用地黃飲子治療帕金森病的文獻進行綜述，探討地黃飲子治療帕金森病的機制。

1 帕金森病的發病機制

1.1 異常蛋白聚集帕金森病的病理特征之一是路易小體的形成，路易小體的主要成分是α突觸核蛋白。大量研究表明α突觸核蛋白的異常聚集與帕金森病的發生發展密切相關，抑制α-突觸核蛋白產生和聚集或者增強大腦消除α-突觸核蛋白的能力可作為帕金森病潛在藥物作用靶點[4]。

1.2 氧化應激人體細胞在有氧代謝過程中會產生自由基，正常人體通過抗氧化系統可以清除多余的自由基，但當體內氧化與抗氧化作用失去動態平衡時，大量的活性氧會攻擊DNA、蛋白質及脂質等細胞結構，損害細胞功能。由于大腦耗氧量巨大，且富含脂質腦細胞對氧化應激非常敏感，帕金森病患者尸檢結果也證實帕金森病患者中腦黑質中脂質過氧化產物、蛋白質及DNA的氧化損傷標志物均明顯升高，說明氧化應激在帕金森病的發生發展中具有重要的作用[5]。

1.3 神經炎癥腦內被激活的小膠質細胞和星形膠質細胞產生炎癥因子和促炎介質，引發腦內神經炎癥反應，可造成多巴胺能神經元損傷壞死[5]。

2 地黃飲子治療帕金森病的臨床研究

高曦明等[7]研究顯示地黃飲子加減(藥物組成：熟地黃 12 g，山萸肉 10 g，巴戟天9 g，炮附子 9 g，肉桂 9 g，肉蓯蓉 15 g，麥冬 6 g，石斛 10 g，茯苓 15 g，遠志 6 g，石菖蒲 10 g，薄荷 6 g，生姜 5 片，大棗 3 枚)聯合美多巴治療帕金森病總有效率達91.60%，效果明顯優于單純應用美多巴組，且劑末現象、開-關現象等發生率明顯少于單純應用美多巴組，說明地黃飲子加減聯合美多巴治療帕金森病不僅能提高臨床療效，還能減少單獨應用美多巴治療的不良反應。王妮娜[8]將80例帕金森病患者隨機分為2組，對照組單純口服美多巴，治療組在口服美多巴基礎上加用地黃飲子合芍藥甘草湯(藥物組成：熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉、石菖蒲各15 g，麥冬、遠志、五味子、巴戟天各 10 g，炮附子9 g，肉桂、薄荷6 g，芍藥 30 g，甘草12 g)，療程為3個月，結果顯示: 治療組總有效率 87.5%，對照組總有效率 72.5%，2組相比差異有顯著性(P<0.05)。宋書婷等[9]將60例帕金森病患者隨機分為試驗組和對照組，每組30例，對照組給予常規西醫治療，試驗組給予常規西藥治療+地黃飲子，服用60天，治療后對照組總有效率為66.7%，試驗組總有效率為86.7%，臨床療效比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療20 d、40 d、60 d后,2組UPDRS評分均較前降低,且試驗組評分低于照組,差異有統計學意義(P<0.05)，治療后試驗組運動癥狀評分及非運動癥狀評分均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)，證明了西藥基礎治療配合地黃飲子治療帕金森病陰陽兩虛型療效顯著。

3 地黃飲子治療帕金森病的應用經驗

黃煌教授根據體制學說，按“方人”理論運用地黃飲子治療帕金森病，認為地黃飲子方人的特點為中等或偏瘦體型，面色暗黑，唇色稍暗，精神萎靡不振，畏寒，腹稍緊，舌淡暗，苔薄白或白膩，脈細或沉細，患者通常以肢體僵硬活動不利，動作異常為主要表現，并指出應用地黃飲子初期可顯著提高患者精神狀態，后期堅持可改善行走質量[10]。國家級名老中醫韓明向教授認為帕金森病的病機乃本虛標實，肝腎陰虛為本，風火痰瘀為標，以滋補肝腎為治療原則，臨證喜在地黃飲子為主方的基礎上，結合患者風火痰瘀的不同辨證加減，兼有肝風內動者配伍鉤藤、天麻，兼有痰熱風動者配伍膽南星、半夏、竹茹，兼有瘀血阻滯者配伍雞血藤、地龍，兼有氣血虧虛者配伍人參、當歸、白芍，在臨床應用中療效顯著，效如桴鼓[11]。

4 地黃飲子及其主要成分治療帕金森病的實驗研究

陳秀艷等[12]研究表明，地黃飲子可以通過調控與衰老有關的下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能，降低腦組織內脂褐素、單胺氧化酶含量，增強大腦抗氧化能力，延緩多巴胺降解速度，減少黑質區多巴胺能神經元的損傷，從而對帕金森病腎虛證大鼠發揮治療作用。成金枝等[13]研究發現，地黃飲子可以增強帕金森病大鼠血清總超氧化物歧化酶活性，降低模型大鼠血清中脂質過氧化物的含量，保護機體免受氧自由基的損傷，從而為地黃飲子干預帕金森病提供了實驗依據。單味藥物研究顯示，熟地黃可能通過升高抑制性氨基酸相關基因的表達，并顯著減少興奮性氨基酸蓄積產生的毒性，發揮治療帕金森病的作用，并能緩解左旋多巴誘導的異動癥[14]。熟地黃的主要成分地黃多糖具有很好的抗氧化作用，可增強血清谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活性，提高自由基清除酶活性，清除體內過量的自由基，降低體內過氧化脂水平[15, 16]。山茱萸中含有熊果酸，熊果酸是一種較強的抗氧化劑，具有很強的抗氧化作用[17]；山茱萸中的另一種成分莫諾苷具有保護神經細胞、減少氧化應激、抑制炎癥反應的作用[18]。巴戟天水提物能夠提高腎上腺素、去甲腎上腺素與多巴胺的含量，延緩大腦衰老[19]。肉蓯蓉總苷能有效地清除各種活性氧自由基, 肉蓯蓉提取物苯乙醇總苷能顯著改善小鼠PD模型的行為學特征, 增加紋狀體內多巴胺的含量及黑質部位酪氨酸羥化酶的表達，其可能通過抗氧化而減少氧化應激, 保護多巴胺能神經元免受氧化應激損傷[20]。

5 地黃飲子治療帕金森病的機制探討

幾十年來，國內外的研究人員一直在探索能夠徹底治愈帕金森病的療法，然而迄今為止還沒有一種藥物能夠達到此目的。目前PD的治療仍以改善癥狀為主，治療目標多為恢復多巴胺能功能，然而許多接受這種治療的患者都發生了嚴重的不良作用，比如運動并發癥，而且這些藥物沒有神經保護作用，不能阻止疾病的發展。帕金森病的西醫病因病機復雜，目前尚無根治方法，在西醫治療尚未取得滿意療效的情況下，中藥復方由于其抗炎和抗氧化特性以及可能延緩疾病進展的神經保護作用，為帕金森病的治療提供了可能。在此，我們探討了中藥復方地黃飲子治療帕金森病可能的機制。

帕金森病多發生于老年人，與衰老有關，中醫認為衰老由腎精虧虛導致。精生髓，腦為髓海，腎虛精虧，髓海不足，痰濁阻竅，則產生各種神經退行性疾病。中醫根據帕金森病的主要臨床表現將其歸于“痙證”“顫證”等范疇，地黃飲子出自《黃帝素問宣明方論》，原書中用來治療下元虛衰，痰濁上泛之喑痱證，癥見舌強不能言，足廢不能用，口干不欲飲，足冷面赤，脈沉細弱。方中熟地黃補腎填精益髓，山萸肉滋補肝腎，肉蓯蓉、巴戟天、附子、肉桂溫補腎陽，麥冬、五味子、石斛滋補腎陰，石菖蒲、遠志、茯苓化痰開竅，生姜、大棗調和營衛，薄荷芳香開竅，諸藥合用，共奏補腎填精、化痰開竅之功效。

由于帕金森病的病因病機尚未完全明確，加上中藥復方成分多樣復雜，給中醫藥治療帕金森病的機制研究帶來了諸多挑戰。近年來，中醫藥治療帕金森病的臨床研究諸多，而關于作用機制研究屈指可數，且為數不多的研究基本圍繞氧化應激展開，而針對異常蛋白聚集和神經炎癥等機制的研究很少涉及。中藥可通過抗氧化應激、抑制細胞凋亡、減輕神經免疫炎癥反應、抑制蛋白異常聚集、誘導自噬、改善線粒體能量代謝等方面發揮延緩或治療帕金森病的作用[18]。臨床研究表明應用地黃飲子治療帕金森病可取得一定的療效，但其發揮作用的分子機制尚待進一步研究，這為今后中醫藥治療帕金森病的研究提供了思路及方向。