原發性肝細胞癌的分子靶向治療進展

辛海光 周惠娟 謝青

作者單位： 200025 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科

原發性肝癌是目前全球第六大常見腫瘤，也是引起腫瘤相關死亡的第三大常見病因。全球每年大約有850 000例新發肝癌患者，亞洲地區約占50%，病死率高達70%。最新報道顯示，在我國肝癌是第四大常見腫瘤，其中約80%由HBV感染引起，死亡率僅次于肺癌，位居第二[1]。可見，肝癌仍是我國乃至全球今后亟需解決的醫學難題。自2016年以來，多種針對晚期肝癌的新型分子靶向藥物相繼問世，不僅顯著提高了晚期肝癌患者的生存獲益，而且開啟了肝癌系統性治療的新篇章。

一、肝癌分期及其治療概述

肝臟腫瘤的治療分為手術和非手術兩大類。其治療方法的選擇及預后取決于腫瘤分期。目前被廣泛推薦的是巴塞羅那臨床肝臟腫瘤評價系統(BCLC)。相較其他評價系統，BCLC在生存預測方面更具優勢。該系統根據Child-Pugh評分、美國東部腫瘤協作組織(ECOG)一般狀況評分(PS)以及腫瘤特征(包括門靜脈侵犯或肝外轉移)等三個方面參數，將肝癌細分為0(極早期)、A(早期)、B(中期)、C(晚期)、D(終末期)五個階段，并根據循證醫學證據對各期肝癌的治療手段及預后提出了推薦意見，臨床可操作性更強。

對于早期肝癌(BCLC 0-A期)，BCLC推薦外科手術切除、射頻消融以及肝臟移植為首選，其5年生存率可達70%，部分甚至可治愈。對于中晚期(BCLC B-C期)甚至終末期(BCLC D期)患者，推薦選擇其他非手術治療手段，包括局部治療(經動脈化療栓塞TACE)、索拉非尼以及最佳支持治療等，其療效不夠理想，5年生存率僅有3%～18%。近年來，隨著多種新型分子靶向藥物大規模臨床試驗結果的公布，多個靶向藥物已被證實能夠顯著延長中晚期肝癌患者的生存期，并已被推薦用于晚期肝癌的一線或二線治療。

二、肝癌的分子靶向藥物

(一)多激酶抑制劑

1.索拉非尼

索拉非尼是全球首個用于治療無法手術晚期肝癌的分子靶向藥物。它通過抑制Raf/MEK/ERK信號通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶發揮抑制腫瘤細胞增殖的作用，同時通過阻斷酪氨酸激酶受體如血管內皮生長因子受體1-3(VEGFR 1-3)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑制腫瘤血管的生成。

索拉非尼的有效性數據來源于兩個大規模國際臨床研究(SHARP研究和Oriental研究)。該藥與安慰劑相比能夠顯著延長患者的中位生存期(MST，10.7個月 vs 7.9個月)和疾病進展時間(TTP，5.5個月vs 2.8 個月)，疾病控制率(DCR)達到43%，相對死亡風險降低31%。對亞太地區(中國大陸、韓國及臺灣地區)患者同樣有效，MST和TTP分別為6.5個月vs 4.2 個月、2.8個月vs 1.4個月[2]。由此，索拉非尼是最早被全球多個肝病學會推薦用于BCLC C期肝癌系統性治療的一線藥物。

盡管索拉非尼能夠有效延長晚期肝癌患者的生存期，但不同類型肝癌患者的療效仍有差異。通過SHARP研究的回顧性亞組分析發現，索拉非尼治療HCV陽性肝癌患者較HBV陽性患者中位OS更長(14.0個月vs 9.7個月)，生存獲益更加顯著[2]。索拉非尼與安慰劑相比未能更有效預防肝癌根治術(手術切除或局部消融)后腫瘤復發(中位無復發生存時間：33.3個月vs 33.7個月)。另外，大血管侵犯、高水平AFP(> 200 ng/mL)和高中性粒細胞/血小板比值(NLR)與更短的生存期相關。藥物不良反應(主要為手足綜合征、腹瀉、高血壓等)明顯的患者其生存獲益顯著優于無不良反應患者[3]。2018年，有關索拉非尼聯合經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療晚期HCC療效的TACTICS臨床研究首次獲得了陽性結果，該試驗設計將肝內新發腫瘤病灶這一疾病進展標準剔除，從而延長了TACE和索拉非尼的治療時間，最終發現聯合治療能顯著延長無法手術肝癌患者的TTP(22.7個月 vs 16.4個月)和無進展生存期(PFS，25.2個月 vs 13.5個月)[4]。

2.侖伐替尼

侖伐替尼也屬于多激酶抑制劑，主要靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR α 以及KIT和RET等位點。該藥在其II期臨床研究單臂分析中即展現出了治療晚期肝癌的顯著療效，這一優勢在其與索拉非尼對照的III期國際多中心研究(REFLECT研究)中進一步得以證實。

REFLECT研究共納入954例晚期肝癌患者，HBV陽性、高AFP水平(> 200 ng/mL)的患者比例在侖伐替尼組中更高，最終結果顯示侖伐替尼較索拉非尼具有非劣性療效(OS 13.6個月 vs 12.3個月)，而且治療組有更長的PFS(7.3個月vs 3.6個月)、TTP(8.9個月vs 3.7個月)和客觀緩解率(ORR，24.1% vs 9.2%)，DCR由58.4%提高到73.8%；對HBV陽性患者較索拉非尼療效更好，OS和PFS分別為13.4個月vs 10.2個月和7.3個月vs 3.6個月；AFP升高患者同樣獲得了顯著生存獲益(OS，10.4個月vs 8.2個月，PFS，5.5個月 vs 2.4個月)。侖伐替尼的主要不良反應包括高血壓、手足綜合征、腹瀉、乏力、食欲下降、體重減輕等，不良反應相關的藥物中斷(40%)、減量(37%)或停藥率(9%)與索拉非尼相似，但侖伐替尼組的中位治療時間高于索拉非尼組(5.7個月 vs 3.7個月)，提示患者更容易耐受侖伐替尼[5]。正是基于上述數據， 2018年美國和歐洲的多個國際肝癌診療指南將侖伐替尼推薦作為無法手術肝癌的一線藥物；我國CSCO肝癌診療指南(2018版)也將侖伐替尼作為晚期肝癌標準治療的一線推薦藥物之一。

對REFLECT研究進一步分層分析發現，對于中國人群，侖伐替尼可延長晚期肝癌患者中位OS長達15個月(索拉非尼組10.2個月)；PFS(9.2個月vs 3.6個月)、TTP(11.0個月vs 3.7個月)和ORR(21.5% vs 9.2%)三個次要研究終點也顯著優于索拉非尼，且總生存風險比森林圖提示，它對HBV陽性肝癌患者的獲益可能更大。侖伐替尼基于體質量的不同起始劑量(小于60 kg：8 mg/d；大于60 kg：12 mg/d)治療的有效性及不良反應與索拉非尼相似。侖伐替尼相關不良反應(高血壓、腹瀉、蛋白尿或甲狀腺功能減退等)也與更長的OS相關，可作為侖伐替尼臨床獲益的預測指標[6]。

3．瑞戈非尼

瑞戈非尼的分子結構與索拉非尼類似，主要作用于VEGFR 1-3、PDGFR、FGFR、TIE2、c-KIT、RET、RAF-1等位點。該藥于2017年被推薦作為治療進展期肝癌索拉非尼無效患者的二線藥物，其數據來源于一項III期國際多中心隨機雙盲對照研究(RESORCE研究)。該研究納入了573例索拉非尼治療無效的Child-Pugh A級晚期肝癌患者(BCLC C期患者占86%)，結果發現瑞戈非尼治療組中位OS延長近3個月(10.6個月vs 7.8個月)，PFS延長近2個月(3.1個月 vs 1.5個月)，索拉非尼續貫瑞戈非尼療法的總中位OS更是達到了26個月(對照組為19.2個月)，這一結果幾乎可以與TACE治療BCLC B期肝癌患者(BRISK TA試驗)所達到的療效相媲美(26個月vs 26.1個月)。盡管療效顯著，但其藥物不良反應也更為明顯，因藥物引起的治療中斷或減藥率達68%，停藥率達25%，常見的不良反應包括高血壓、手足綜合征、勞累、肝功能損害等[7]。我國已于2017年12月批準瑞戈非尼用于索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者的二線治療。目前相關臨床研究已在國內多家醫院開展。但是，針對侖伐替尼治療失敗的肝癌患者，瑞戈非尼能否有效延長患者生存期尚不明確，仍需進一步研究加以證實。

4． 其他分子靶向藥物

卡博替尼(Cabozantinib)是一種抑制c-MET、RET、AXL-2以及VEGFR2的多激酶抑制劑，于2019年1月被美國FDA批準用于晚期肝癌的二線治療。在針對索拉非尼治療失敗晚期肝癌的CELESTIAL研究中，卡博替尼不僅能夠顯著提高中位OS(10.2個月 vs 8.0個月)和PFS(5.2個月vs 1.9個月)，而且其療效(OR、ORR和PFS)與瑞戈非尼具有可比性，該藥的不良反應同樣較為明顯(減藥率62%，停藥率16%)[8]。雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是一種靶向VEGFR2的抑制劑，盡管在針對索拉非尼治療失敗的晚期肝癌患者的REACH研究中未能顯著延長患者中位OS(9.2個月vs 7.6個月，P=0.14)，但在亞組分析和后續REACH-2研究中發現，對于AFP大于400 ng/mL的患者與安慰劑組相比療效顯著，OS和PFS分別為8.5個月vs 7.3個月、2.8個月vs 1.6個月，也顯示出其作為二線治療晚期肝癌的應用價值，它也是唯一一個具備生物標志物應用指征的分子靶向藥物[9]。

(二)免疫檢查點抑制劑

近年來，免疫治療作為一種新型抗腫瘤治療模式已成為國際研究熱點。該療法通過重新激活體內T淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應，特異性殺傷腫瘤細胞而發揮抗腫瘤作用。目前，免疫治療已發展出包括細胞因子療法、免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗、免疫細胞療法等在內的多種方法。其中，免疫檢查點抑制劑已被多個臨床研究證實對晚期肝癌具有明顯的抗腫瘤作用，能夠有效改善晚期肝癌患者的生存。

1．PD-1、PD-L1及CTLA-4單抗

PD-1(程序性死亡受體1)和PD-L1(PD-1配體)是免疫抑制性調節分子。PD-1主要在激活的CD4+、CD8+ T細胞、NK細胞以及多種腫瘤細胞表面廣泛表達。PD-1與PD-L1結合能夠抑制淋巴細胞增殖、活化，抑制炎癥因子分泌，減輕腫瘤微環境下T細胞特異性免疫反應，導致腫瘤細胞發生免疫逃逸，促進腫瘤發展[18]。因此，特異性阻斷PD-1和PD-L1結合，能夠重新激活人體針對腫瘤細胞的特異性免疫，從而達到抑制腫瘤的目的。

目前可用于晚期肝癌治療的PD-1單抗為納武單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)，它們是靶向PD-1的重組人IgG4單克隆抗體。其針對初治或索拉非尼經治患者的II期臨床試驗(CHECKMATE-040和KEYNOTE-224)結果提示，ORR、DCR 和PFS分別為19%、64%、4個月和17%、62%、4.8個月。納武單抗治療索拉非尼經治患者的中位OS達到了15個月，其療效不受肝炎病毒、肝癌組織PD-L1表達量的影響；藥物不良反應以皮疹、瘙癢、勞累、腹瀉和肝功能異常多見，發生率及嚴重程度較多激酶抑制劑更低，耐受性更好， 3級以上不良反應發生率11%，主要以ALT、AST升高為主，但未出現肝衰竭[10]。現階段有關這兩個藥物的更大規模III期臨床研究(CHECKMATE-459和KEYNOTE-240)仍在進行中。納武單抗已被美國FDA批準用于晚期肝癌的二線治療藥物。除上述藥物以外，另一種新型PD-1抑制劑Tislelizumab也在初步研究中，被證實對索拉非尼經治晚期肝癌患者有效，ORR、DCR分別為12.2%和51.0%。該藥在設計上針對性的移除了抗體Fc段和鉸鏈區，能夠最大限度減少與巨噬細胞上Fcγ受體結合，從而消除抗體依賴的細胞吞噬作用，降低了耐藥風險。其更大規模的II期和III期臨床研究(NCT02407990、NCT03412773)尚在開展[11]。

PD-L1單抗如Durvalumab、Avelumab、Atezolizumab等針對HCC的研究尚處于早期階段。其中Durvalumab在其I/II期臨床試驗中獲得了有希望的結果(OS 13.2個月)，相關研究尚未結束。我國目前已有多個PD-1和PD-L1抑制劑上市，其適應證主要針對非小細胞肺癌、腎癌、黑色素瘤等其他實體瘤，針對晚期肝癌的適應證尚未獲批。

CTLA-4(細胞毒T細胞相關抗原4)也是表達于T細胞表面的一種跨膜受體，參與免疫反應負調節，對移植排斥反應和自身免疫性疾病具有顯著的治療作用。針對CTLA-4的單克隆抗體Tremelimumab在針對初治或索拉非尼經治晚期肝癌患者的II期臨床試驗中同樣展現出了良好的療效，ORR為17.6%，DCR為76.4%，中位OS為8.2個月。

2．免疫檢查點抑制劑為基礎的聯合治療

由于肝癌特有的異質性，單一抗腫瘤治療仍面臨著療效不佳以及耐藥等問題。目前，以免疫檢查點抑制劑為基礎的聯合治療方案正逐步興起，包括與多激酶抑制劑聯合、與CTLA-4單抗聯合以及與腫瘤局部治療(TACE、RFA)聯合等。部分方案已被初步證實較單藥治療有更高的應答率，如帕博利珠單抗與侖伐替尼聯合治療的DCR高達100%，ORR為42.3%[12]；SHR-1210(PD-L1 單抗)與阿帕替尼(VEGFR2抑制劑)的聯合治療也展現出顯著療效；其他還有多種聯合方案與索拉非尼的對照試驗(NCT02519348、NCT03434379、NCT03439891等)都正在進行當中，這些試驗有望在今后獲得更有價值的研究結果。

三、總結及展望

近年來，眾多新的分子靶向藥物以及免疫檢查點抑制劑的問世，為進一步提高晚期肝癌患者的生存獲益帶來了希望。以侖伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼為代表的多激酶抑制和以納武單抗、帕博利珠單抗為代表的免疫檢查點抑制劑已被證實有不亞于甚至優于索拉非尼的療效，為肝癌的系統治療帶來了更多的選擇。但是，這些數據均來源于經過嚴格病例篩選的臨床試驗，其真實世界的數據特別是中國數據依然缺乏。由于肝癌發生發展涉及多種機制和因素，多種手段或藥物的聯合治療(如免疫治療與分子靶向藥物聯合、不同免疫檢查點抑制劑聯合、腫瘤局部治療與靶向藥物/免疫治療的聯合等)將是未來針對晚期肝癌治療的發展趨勢。此外，隨著肝癌生物標志物和更多高效、低毒性靶向藥物的不斷開發，靶向治療也將擴展到對肝癌術后復發的預防甚至是術前干預，以期使患者獲最大化生存獲益。相信隨著更多針對肝癌系統性治療的新藥物、新技術以及新方案得以研發和應用，肝癌的治療將會不斷推陳出新，也將為患者更長期的生存帶來可能。