供肝分配合理性的再思考

汪濤 李蕾 張金彥 徐軍明

作者單位：200080 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院肝膽胰外科

肝移植(LT)是治療終末期肝病的有效手段，近年來，隨著LT技術(shù)不斷成熟，療效不斷提高，供體短缺問題更趨突出。如何合理分配極度稀缺的供體器官，是移植界始終存在的挑戰(zhàn)與難題。終末期肝病模型(MELDs)評分自2002年以來一直是國際上廣為采用的肝移植供體分配模型，但MELDs由于僅參考3項實驗室指標(biāo)：肌酐、總膽紅素和INR，在臨床應(yīng)用中已顯示出一定局限性。在此，我們以慢加急性肝衰竭(ACLF)和酒精性肝炎(AH)為例，對目前肝移植供體器官分配制度中存在的一些問題從倫理和實踐的角度展開討論并重新審視。

一、肝硬化發(fā)生ACLF時需要加快進行肝移植

ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上同時發(fā)生急性肝功能失代償(腹水、肝性腦病和/或消化道出血)和單器官或多器官衰竭的綜合征[1-2]。值得注意的是，在急性失代償住院患者中，ACLF的患病率可高達40%。全身性炎癥可能是ACLF發(fā)病機制的核心，廣泛存在的線粒體損傷是潛在的效應(yīng)機制，多器官衰竭則是主要的結(jié)果。腸道菌群易位的瞬時暴發(fā)可能是ACLF發(fā)展的原因。ACLF的特點是影響相對年輕的個體，經(jīng)常發(fā)生在失代償期肝硬化的早期，常常與細(xì)菌感染有關(guān)，或合并其他誘發(fā)事件(如急性酒精中毒)，另一個特點是短期預(yù)后差，不采用肝移植的情況下，28 d死亡率隨著器官衰竭的數(shù)量增加而增加，ACLF-1(1個器官衰竭)：20%～25%；ACLF-2(2個器官衰竭)：35%～40%；ACLF-3(3-6個器官衰竭)：70%～80%[3]。此外，ACLF具有病程不確定性，可以迅速消失、改善、惡化(2～7 d)，也可以長期遷延。

ACLF-3患者年齡相對較輕，短期死亡風(fēng)險最高，因此他們是緊急肝移植的合理候選者。然而要優(yōu)先獲得供體需要考慮兩方面的數(shù)據(jù)支持：首先必須明確，當(dāng)前肝移植供體分配模型MELD評分系統(tǒng)不足以準(zhǔn)確預(yù)測多器官衰竭患者的疾病危重程度和生存情況。其次，有方法能預(yù)測多器官功能衰竭患者LT后的存活率?？傊胝{(diào)整現(xiàn)有的MELD評分系統(tǒng)，必須有堅實的大樣本數(shù)據(jù)的支持。目前基于美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)(UNOS)數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性分析報告。Thulubath等[4]針對2002年至2016年等待肝移植的116 582例患者進行研究，在得不到移植的情況下，患者30 d的存活概率與器官衰竭的個數(shù)呈反比，無ACLF的患者30 d存活率為90%，ACLF-2患者為20%，ACLF-3患者僅為2%～8%。ACLF-3患者從登記到進行肝移植的中位時間只有4～5 d。但有幸得到移植的ACLF-3患者移植后1年生存率高達81%。此外，歐洲的一項研究顯示，在2008年到2014年在三個肝臟重癥監(jiān)護病房的ACLF-3患者，進行LT的患者1年生存率(83.6%)遠(yuǎn)高于未進行LT的患者(7.9%)[5]。以上結(jié)果表明，對ACLF-3患者進行LT是可行的，而且預(yù)后也很好。因此，關(guān)于ACLF- 3患者過于嚴(yán)重而不能進行LT的認(rèn)知已不再正確。就公平正義而言，目前基于MELD評分的肝移植供體分配政策可能會對ACLF和多器官衰竭患者不利，對于這些患者，在MELD評分的基礎(chǔ)上增加器官衰竭的評分可能更加合理。

二、AH肝移植中存在的問題

戒酒6個月曾是AH患者移植前必須嚴(yán)格遵循的規(guī)則，但AH的高發(fā)病率，加上早期進行LT的良好療效，使得以往嚴(yán)格遵循“6個月規(guī)則”的情況正在發(fā)生改變，不戒酒而在發(fā)病早期即登記LT已逐漸成為急性重型AH的新處理方法。最近的研究數(shù)據(jù)顯示，酒精性肝病是導(dǎo)致美國25～34歲成人肝硬化相關(guān)死亡的主要因素。多項小樣本研究表明，經(jīng)過嚴(yán)格篩選的AH患者在接受LT后的1年和3年生存率與慢性肝病(CLD)患者接近。而沒有接受LT的AH患者則預(yù)后很差，生存率大約只有20%～-40%[6]。另外，由于嚴(yán)重的AH患者病情重，MELD評分較高，這些患者一旦被列入等待移植名單，容易優(yōu)先得到移植。然而，一些新的問題也逐漸出現(xiàn)。在這里，我們主要討論AH患者器官分配過程中的公平、效率以及決策過程中的相關(guān)問題。

既往研究認(rèn)為[7], 戒酒6個月能夠明顯降低終末期AH患者的MELD評分, 部分患者甚至可以避免LT, 因此應(yīng)該嚴(yán)格戒酒6個月以上再行LT評估。雖然近年研究發(fā)現(xiàn), 早期進行LT能夠給AH患者帶來更多獲益，但這對于在等待移植名單中的其他患者來說是不公平的。再者，從AH患者中篩選出符合LT條件的對象，這需要進行復(fù)雜的社會心理評估。從醫(yī)生的角度來說，那些住院期間有良好的陪護條件，且出院后可以獲得定期隨訪的患者被稱為“優(yōu)質(zhì)患者”，他們的依從性好，因此同等條件下，這些“優(yōu)質(zhì)患者”可能會被優(yōu)先考慮進行LT。然而，這樣對于那些貧窮和處于偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者來說是不公平的。

通過降低嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)(如6個月戒酒規(guī)則)可以讓更多的AH患者在早期得到LT治療。但供肝一旦給予AH患者，就意味著某些肝病患者將得不到救治。雖然AH患者LT所需肝臟只占供肝總量的1.5%～3%[8]，然而這一估計是來自最早的試點研究，其中只有小部分符合條件的AH患者接受了LT。隨著越來越多的AH患者早期進行LT治療，其在LT總量中的占比將明顯提高。值得注意的是，AH患者早期進行LT忽略了患者在不進行移植情況下恢復(fù)的可能性，并相應(yīng)地浪費了稀缺的供肝資源; 如果這個百分比確實是20%～40%，那么在AH早期患者中每進行5次LT，至少有1～2個器官被浪費。因此，從這個角度來說，通過降低標(biāo)準(zhǔn)為AH患者進行早期LT可能會導(dǎo)致有限的供肝被不合理的使用。

對于AH患者，除了放寬LT入選標(biāo)準(zhǔn)外，供體分配委員會還試圖通過制定相關(guān)規(guī)定來實現(xiàn)公正。支持者認(rèn)為，預(yù)先制定的規(guī)則將產(chǎn)生更統(tǒng)一的決策，至少確保一定程度的程序公正。事實上針對一些特殊的疾病，肝移植界已有使用標(biāo)準(zhǔn)化方法來調(diào)整供體分配方案的成功范例，例如對于早期肝細(xì)胞癌患者，在MELDs基礎(chǔ)上給予單獨加分以優(yōu)先得到肝移植。然而，不同的觀點認(rèn)為AH患者社會心理狀況復(fù)雜，可能出現(xiàn)適得其反的效果，而且“最適合”只會讓篩選變得更容易，而不是得到更公正的結(jié)果。此外，AH的診斷標(biāo)準(zhǔn)相對主觀?？紤]到這些問題的復(fù)雜性，試圖制定相關(guān)規(guī)定并期望保持一定的一致性來實現(xiàn)器官分配的公正性，將會非常困難。

綜上所述，目前采用的肝移植器官分配方案在實踐中已顯示出一些局限性。首先，現(xiàn)有的MELDs不足以預(yù)測多器官衰竭患者的生存情況，MELDs的供體分配可能會對ACLF和多器官衰竭患者不利，在MELDs基礎(chǔ)上增加器官衰竭的評分對這些患者可能會更合理。另外，隨著越來越多AH患者早期進行LT治療，一些關(guān)于移植器官分配的倫理和實踐問題的出現(xiàn)也應(yīng)該引起重視，例如，器官分配過程是否公平？是否充分有效地利用了每一個供肝？制定的相關(guān)政策能否保證在執(zhí)行時的一致性？因此，在現(xiàn)有MELDs的基礎(chǔ)上，應(yīng)采用更綜合的評價標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)關(guān)注肝移植中心的資質(zhì)，醫(yī)院必須具備對特定患者進行復(fù)雜的社會心理評估及干預(yù)的能力；醫(yī)院也應(yīng)培訓(xùn)倫理學(xué)家來幫助解決引起倫理問題的極具爭議的案件，應(yīng)考慮采用標(biāo)準(zhǔn)流程，讓他們參與到候選患者選擇的討論過程中。