頑痹清丸治療濕熱痹阻證強直性脊柱炎33例臨床研究

王 嘯，李無陰

(1.湖南中醫藥大學 研究生院，湖南 長沙 410000；2.洛陽正骨醫院/河南省骨科醫院，河南 洛陽 471002)

強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是一種慢性自身免疫性疾病，具體病因及發病機制目前仍不明確，主要表現為中軸關節和骶髂關節慢性炎癥，也可累及外周大關節和其他組織，隨著病情進展，最終因脊柱強直、髖關節畸形而致殘，嚴重影響患者的生活質量。少數研究表明病情處于早期可行腰背部椎旁肌有限剝離術能緩解癥狀，一定程度延緩病情進展[1]。但臨床常見按照紐約或羅馬標準確診的AS病人，多是在出現強直、畸形后方才就診治療，大多已錯過手術時機。此類病人治療上多以非甾體抗炎藥、抗風濕藥物、糖皮質激素、生物制劑為主。柳氮磺吡啶(Sulfasalazine,SSZ)是磺胺類抗菌藥物，被廣泛用于消化道感染，臨床研究顯示SSZ對AS患者的腰背痛、外周關節炎、晨僵及骶髂關節炎性病變有著明顯的治療作用[2]。歐洲抗風濕聯盟2006年推薦對于以外周病變為主的AS患者，建議應用SSZ配合NASIDs治療[3]。頑痹清丸是河南省洛陽正骨醫院自制復方中成藥，具有清熱除濕、除痹止痛的功效，在醫院長期臨床應用中療效可靠[4]。本研究通過12周的臨床對照觀察，探究頑痹清丸聯合柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的療效及安全性，為臨床治療AS提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月—2018年1月于河南省洛陽正骨醫院風濕科住院的72例AS患者，采用隨機數表法將其分為對照組和治療組，每組36例。治療過程中兩組各脫落3例，最終入組33例。兩組患者及家屬均簽署知情同意書。兩組患者的一般資料比較見表1。

[3] 曹瑞,韓月娥.椎間盤源性下腰痛的中西醫臨床治療研究進展[J].中國臨床研究,2015,28(11):1521-1524.

[4] 商憲敏,楊晉翔.中醫內科學[M].北京：中國工人出版社,1998:499.

[5] 國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社,1994:26-27.

[6] 張梅,劉珍珍,楊佳敏,等.艾灸的研究進展[J].中醫藥學報,2015，43(1):73-77.

[7] 呂鵬,張承舜,尹海燕,等.艾灸溫熱刺激的研究現狀[J].成都中醫藥大學學報,2017，39(1):95-98.

[8] 戴海紅.艾灸配合穴位按摩治療慢性腰椎間盤突出癥患者康復效果的研究[J].遼寧中醫雜志,2015，42(11):2181-2183.

[9] 詹振吉,王健.艾灸對機體免疫系統的影響[J].中醫學報,2016,31(3):449-452.

[10] 劉劍,黃昌林,常祺,等.0期診斷技術對軍事訓練所致椎間盤源性下腰痛患者血清IL-1β,6-keto-PGF1α及TNF-α水平的影響及其意義[J].現代生物醫學進展,2017,17(9):1753-1757.

[11] 周純袆,蔡慧芳,周燕,等.麥粒灸結合腰部推拿治療老年腎虛型腰痛療效觀察[J].山西中醫,2016,32(3):31-32.

(編輯：李 悅)

注：參照1984年修訂的AS骶髂關節炎X線分級標準[5]，其中0～Ⅱ級為輕度，Ⅲ級為中度，Ⅳ級為重度。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照1984年紐約修訂的強直性脊柱炎診斷標準[5]。

1.2.2 中醫診斷標準 按照國家中醫藥管理局2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》中AS診斷及濕熱痹阻證辨證標準[6]。

1.3 納入標準

符合以上診斷標準；以外周關節病變為主者；年齡18～50歲；簽署患者知情同意書。

1.4 排除標準

合并嚴重關節畸形及其他骨與關節病變者；有其他血清陰性脊柱關節病或其他風濕免疫類疾病者；對磺胺類等實驗或對照藥物過敏者；有妊娠或其他研究藥物使用禁忌證者；其他原因不能配合治療者。

1.5 治療方案

常規治療：予以塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司生產 國藥準字J20120063，0.2 g×6粒)口服，每次1粒，每天2次，服用不超過4周，過程中視疼痛情況減量或停用。同時要求兩組患者住院期間及出院后適當進行康復功能鍛煉，包括伸展腰背、仰臥觸膝、轉體等，注意分寸，適可而止。

對照組患者予以柳氮磺吡啶腸溶片(上海福達制藥有限公司生產，國藥準字H31020840，0.25 mg×12片)口服，第1周每次2片，每天2次。第2周每次3片，每天2次。第3周及之后每次4片，每天2次，服用12周。

治療組患者在對照組的基礎上予以頑痹清丸(河南洛陽正骨醫院內部制劑，由生地黃、牡丹皮、紫草、乳香、知母、薏苡仁、川牛膝、益母草、忍冬、絡石藤、黃芩、土茯苓、桑枝、吳茱萸、甘草等中藥制成，河南洛正制藥廠生產，豫藥制字 Z04030010，3 g×10包)口服，每次1袋，每天2次，服用12周。

1.6 觀察指標與療效判定標準

1.6.1 實驗室指標 主要指標包括與AS活動性密切相關的血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、IL-33等實驗室指標，以12周為觀察周期。

1.6.2 疼痛指標 采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)，以12周為觀察周期，評定患者疼痛緩解情況，同時回訪記錄患者停用非甾體抗炎藥時間。

1.6.3 證候積分評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中證候積分評分標準制定本次研究療效評定標準。證候積分選取腰骶疼痛、背部疼痛、脊柱活動度、晨僵、關節發熱等五項，每項分輕、中、重三級，具體見表2。

表2 證候積分評定量化及分值

1.6.4 療效評定標準 ①臨床緩解：患者癥狀完全消失，各項化驗指標恢復正常；②顯效：患者癥狀基本消失，中醫證候積分減少50%以上；③有效：患者癥狀有所改善，中醫證候積分減少20%以上；④無效：癥狀無明顯改善甚至加重，中醫證候積分減少不足20%或增加?？傆行?臨床緩解+顯效+有效。

1.6.5 不良反應 每月隨訪1次不良事件，出現不良反應事件予以對癥支持治療，無效者予以脫落。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 病例脫落情況

治療過程中因未遵醫囑服藥，治療組脫落3人，對照組脫落1人；因失訪，對照組脫落2人。

2.2 兩組患者治療前后實驗室指標比較

治療前，兩組患者ESR、CRP、IL-33水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。經過治療，兩組患者ESR、CRP、IL-33水平均顯著降低，且治療組患者各指標水平顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后關節疼痛VAS評分比較

治療前，兩組患者VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。經過治療，治療組患者VAS評分顯著低于對照組，停藥時間顯著短于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組患者治療前后實驗室指標比較

表3 兩組患者治療前后實驗室指標比較

組別時間ESR(mm/h)CRP(mg/L)IL-33(pg/mL)治療組(n=33)治療前46.22±13.2124.41±8.91217.42±70.03治療后19.35±10.96?▲7.97±2.79?▲153.41±58.09?▲對照組(n=33)治療前46.76±15.5423.03±11.19210.79±76.28治療后24.41±8.91?11.09±2.87?174.93±50.59?

注：與同組治療前比較：*P<0.05；與對照組治療后比較：▲P<0.05。

表4 兩組患者治療前后VAS評分變化及停藥時間比較

表4 兩組患者治療前后VAS評分變化及停藥時間比較

組別 時間VAS(分)停藥時間(日)治療組治療前6.70±1.5516.69±4.70▲(n=33)治療后3.45±1.00?▲對照組治療前6.30±1.6321.36±6.22(n=33)治療后4.81±1.26?

注：與同組治療前比較：*P<0.05；與對照組比較：▲P<0.05。

2.4 兩組患者臨床療效比較

經過治療，治療組患者腰骶疼痛、背部疼痛、關節熱痛癥狀積分顯著低于對照組，臨床總有效率顯著高于對照組，差異具有統計學意義(Z=-2.321，P=0.02<0.05)。詳見表5、表6。

2.5 兩組患者不良反應情況比較

過程中，兩組患者出現不良反應共3例，其中治療組食欲減退1例(33.3%)，對照組食欲減退1例，惡心1例，共2例(66.7%)，經對癥處理后不良反應消失，治療未中斷，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.394，P=0.555>0.05)。

表5 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

表5 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

組別時間腰骶疼痛背部疼痛晨僵活動度關節熱痛總分治療組(n=33)治療前2.75±1.032.18±0.731.18±0.390.79±0.422.85±0.8710.39±1.52治療后0.97±0.59?▲1.03±0.59?▲0.82±0.39?0.30±0.47?1.12±0.82?▲4.33±1.56?▲對照組(n =33)治療前2.61±0.932.21±0.481.75±0.660.72±0.452.67±1.009.97±1.13治療后1.39±0.66?1.58±0.56?1.09±0.46?0.36±0.49?1.36±0.93?5.79±1.47?

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05。

表6 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

AS作為一種自身免疫性疾病，現代醫學目前尚未完全闡明其病因及發病機制。相關研究[7]表明ESR、CRP等因子與AS的病變發展過程密切相關，可作為判斷病程及預后的指標。IL-33可激活多種炎癥因子，與AS的發病密切相關[8]。該病治療上以緩解癥狀為主，以最大程度改善生活質量、防止結構損害進展、維持關節功能及日常生活能力為目的[9]。治療方案選擇則以非甾體抗炎藥、抗風濕藥物、糖皮質激素、TNF拮抗劑、柳氮磺吡啶等為主。非甾體抗炎藥是早期及晚期AS的對癥治療首選用藥，能夠迅速改善患者疼痛、晨僵及活動度，但長期服用容易導致消化道、心血管等不良反應。糖皮質激素對于某些病情較重、控制不佳的患者可以選擇，同時應強調盡快減停[9]；抗風濕藥物多有細胞毒性，不利于患者長期服用[10]。TNF抑制劑是一種新型AS治療藥物，起效快，長期應用可維持部分緩解或低疾病活動狀態[11]。但此類生物制劑價格昂貴，靜脈給藥使用不便且有潛在輸液反應風險、感染風險等問題，對于長期使用患者的依從性提出較高要求。SSZ可以改善AS導致的腰背疼痛、外周關節炎、晨僵等癥狀，但起效較慢，臨床需配合速效NASIDs，且無證據SSZ對中軸關節病變有可靠療效[12]，長期服用可能出現包括消化系統、血液系統、生殖系統在內的不良反應[10]。免疫系統及內分泌系統等慢性疾病是中醫治療的優勢，近年來利用中醫藥內外合治AS已取得了較好的效果[13]。因此，尋找中西醫聯合用藥方案，對于緩解患者癥狀、降低不良反應發生率、提高患者生活質量及用藥依從性，進而控制AS進展、減少致殘具有重要意義。

中醫學中無強直性脊柱炎的概念，結合患者腰、脊、髖疼痛、活動障礙等癥狀、體征，本病辨病屬中醫學“痹病”“大僂”范疇。《素問·痹論》云：“風寒濕三氣雜至，合而為痹?！鼻宕鷱堊雍驮凇度彘T事親》中云：“痹病以濕熱為源”，提出了濕熱致痹的理論。在融會多家理論后，現代中醫理論認為，患者先天不足，濕熱之邪侵入機體；或風寒濕之邪久痹于內，郁而化熱；或患者素體陰盛陽虛，濕熱內生，痹阻經絡，經輸不利，營衛失和，氣血阻滯，經脈痹阻不通則為病。濕熱之邪痹阻關節是濕熱痹阻之痹證的病因。頑痹清丸是平樂郭氏正骨經驗方，針對濕熱痹阻之痹證濕、熱、瘀的病機特點，由生地黃、牡丹皮、紫草、乳香、知母、薏苡仁、川牛膝、益母草、忍冬、絡石藤、黃芩、土茯苓、桑枝、吳茱萸、甘草等十余味中藥組成。方中生地、丹皮、紫草清熱涼血、活血化瘀；乳香活血行氣止痛；知母滋陰清熱；黃芩清熱燥濕；牛膝、益母草、忍冬、絡石藤活血通經止痛；吳茱萸止痛，同時取其辛溫，防諸藥寒涼太過；茯苓、薏苡仁增強利濕之功。諸藥合用，寒熱并用，使清熱不傷陰，祛邪不傷正，共奏清熱除濕、祛風通絡、活血止痛之功效。現代藥理學研究表明，上述組方中藥具有良好的抗炎、抗菌、抗病毒、調節免疫力等功效[14]。

本研究表明SSZ可以降低AS活動度，緩解癥狀，提高患者生活質量；而SSZ聯合頑痹清丸的療效優于單純口服SSZ，且能夠縮短NASIDs類藥物的使用周期。治療組各項實驗室檢查指標均優于對照組，表明頑痹清丸的作用機制可能與其能減輕炎癥反應，調節機體免疫及內分泌環境有關。本研究過程中，兩組患者不良反應發生率無差異，這可能是由于樣本量較少所致，有待進一步研究。在治療組療效優于對照組的同時，其NASIDs類藥物的停藥時間早于對照組。因此，臨床可以通過聯合用藥，減少SSZ和NASIDs的應用劑量和療程，增加療效的同時減少不良反應的發生風險。在本研究進行過程中，受到諸多條件限制，本研究存在患者病情差異、治療起始時間難統一、隨訪時間控制不完全一致等不足，有待進行更為規范的隨機對照實驗進一步驗證本研究結論。聯合用藥對于AS預后及轉歸的影響亦有待進一步臨床觀察研究。