生血寧片對非透析慢性腎臟病腎性貧血患者的臨床療效

湯曉靜， 戎 殳， 梅長林?， 倪兆慧， 蔣更如， 袁偉杰， 汪年松， 郭志勇，馬 駿， 嚴海東， 張黎明

（1.第二軍醫大學長征醫院腎內科，上海 200003；2.上海交通大學附屬第一人民醫院腎內科，上海 200080；3.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院腎內科，上海 200120；4.上海交通大學醫學院附屬新華醫院腎內科，上海 200092；5.上海交通大學附屬第六人民醫院腎內科，上海 200233；6.第二軍醫大學長海醫院腎內科，上海200433；7.同濟大學附屬同濟醫院腎內科，上海 200065；8.同濟大學附屬東方醫院腎內科，上海 200120；9.上海市閘北區中心醫院腎內科，上海 200070）

腎性貧血是慢性腎臟病重要并發癥之一，貧血也是腎功能惡化和心血管事件高發的重要危險因素[1-2］，由于患者常合并鐵代謝紊亂，故補充鐵劑是治療腎性貧血的有效方法。研究表明，生血寧片能高效補充生物態鐵劑，可促進體內及食物中的游離鐵的吸收，還能刺激骨髓細胞增殖[3］。本研究考察生血寧片對非透析3～4期慢性腎臟病腎性貧血患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象及一般資料 本研究由第二軍醫大學長征醫院、長海醫院，上海交通大學附屬第一人民醫院、第六人民醫院，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、新華醫院，同濟大學附屬同濟醫院、東方醫院，上海市閘北區中心醫院協同完成。選取94例非透析慢性腎臟病腎性貧血患者 [根據KDIGO指南標準[4］，按照腎小球濾過率估值 （eGFR） 進行分期，eGFR＝186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742（女性） ×1.233］，均自愿參加研究，簽署知情同意書。將患者隨機分為實驗組（53例）和對照組 （41例），其中完成研究90例（實驗組50例、對照組40例），退出4例 （實驗組3例、對照組1例），2組人口學特征及一般情況 （民族、性別、年齡、體質量、身高）、藥物過敏史、治療史、是否有合并疾病均無顯著差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較 （Tab.1 Comparison of general data between the two groups（s）

表1 2組一般資料比較 （Tab.1 Comparison of general data between the two groups（s）

指標 實驗組（n＝53） 對照組（n＝41）性別（男／女） ／例 28／25 21／20年齡／歲 58.9±14.5 55.1±14.7體質量／kg 61.0±9.8 65.1±12.3原發病／[例（%）］慢性腎小球腎炎 21（61.8） 13（38.2）糖尿病腎病 11（37.9） 18（62.1）多囊腎病 3（60.0） 2（40.0）其他 18（69.2） 8（30.8）慢性腎臟病分期／[例（%）］3 期 20（76.9） 6（23.1）4 期 33（48.5） 35（51.5）

1.2 納入標準 在≤1周的篩選期內，60 g／L≤血紅蛋白（Hb）≤100 g／L，并且轉鐵蛋白飽和度（TSAT） ＜20% 或血清鐵蛋白（SF） ≤300 μg／L； 無嚴重繼發性甲狀旁腺功能亢進（iPTH＞1 000 pg／L）、嚴重肝病、活動性潰瘍病、哮喘、多關節病、腫瘤、急慢性失血、活動性感染、營養不良 （血白蛋白＜30 g／L）， 血小板（PLT）、 白細胞 （WBC）無減少（PLT＜8.0×1010／L、 WBC＜3.0×109／L）。

1.3 排除標準 妊娠及哺乳期婦女；體質量≤35 kg；C反應蛋白＞15 mg／L；1個月內有輸血史；1個月內使用過促紅細胞生成素 （EPO）；2周內補充過鐵劑；1個月內發生過較嚴重的細菌或病毒感染；近3個月內參加過其他臨床藥物實驗；嚴重心功能不全 （NYHAⅢ級以上）；嚴重肝功能異常（谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶升高達正常值2倍以上）；嚴重精神異常；懷疑純紅再障；對鐵復合物過敏；不能遵照醫囑配合治療。

1.4 退出標準 未按要求完成療程；治療期間發生嚴重不良反應；治療期間發生嚴重感染、心衰、營養不良；治療期間因病情需要輸血；經管醫生認為不宜繼續實驗。停藥指征為SF≥800 ng／mL和／或TSAT≥50%。

1.5 給藥 實驗組給予生血寧片 （武漢聯合藥業有限責任公司，0.25 g／片，國藥準字Z20030088），每天3次，每次1 g；對照組給予琥珀酸亞鐵片（金陵藥業股份有限公司南京金陵制藥廠，0.1 g／片，國藥準字H10930005），每天3次，每次0.1 g，療程12周。

治療開始時前4周為糾正期，2組患者均不給予EPO；4周后進入 5～12周維持期，若 Hb＜100 g／L則給予EPO治療，皮下或靜脈注射100～150 U／（kg·周）。在研究過程中，每2周檢查Hb水平，若其在100～120 g／L之間則將EPO用量減少至治療劑量的2／3，以維持Hb在適當水平。

同時，在整個治療期間不與其他鐵劑聯合使用，并且禁用激素、細胞毒藥物及其他可能影響鐵代謝的藥物。

1.6 指標檢測 篩選期及治療期每隔2周，檢測血常規參數；篩選期及治療4、12周后，檢測鐵代謝指標 [血清鐵 （SI）、SF、TSAT、總鐵結合力（TIBC）］水平；篩選期及治療12周后，測定肝腎功能、電解質，計算eGFR。同時，記錄治療前后及治療過程中EPO用量和不良反應發生率。

1.7 統計學分析 通過SPSS 11.0軟件進行處理，統計檢驗均采用雙側檢驗， 計量資料用s） 表示，計數資料或等級資料用頻數、頻率表示，組間同質性比較采用t檢驗、卡方檢驗或秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Hb 表2顯示，治療6、8、10、12周后2組Hb水平均顯著高于篩選期 （P＜0.05），表明2組藥物起效時間相似；篩選期和不同治療期2組Hb水平無顯著差異 （P＞0.05），表明2組藥物提升Hb水平效果相當；治療12周后，實驗組Hb水平上升程度為 （19.6±27.5） g／L，高于對照組的（15.1±16.7） g／L， 但 2 組無顯著差異 （P＞0.05）。

表2 2組Hb水平比較 Tab.2 Comparison of Hb levels between the two groups

表2 2組Hb水平比較 Tab.2 Comparison of Hb levels between the two groups

注：與同組篩選期比較，?P＜0.05

篩選期 87.9±23.3 89.4±10.5治療0周后 88.4±16.7 89.2±10.0治療2周后 89.5±21.7 90.5±10.1治療4周后 91.2±22.1 94.7±11.0治療6周后 95.1±21.8? 97.3±11.2?治療8周后 102.7±18.6? 98.9±11.1?治療10周后 104.8±17.7? 102.3±11.9?治療12周后 107.5±24.3? 104.5±16.1?

2.2 鐵代謝指標 表3顯示，治療12周后，2組SI、SF、TSAT顯著高于篩選期 （P＜0.05），而TIBC無顯著變化 （P＞0.05）；2組間四者無顯著差異 （P＞0.05）。

表3 2組鐵代謝指標比較 （Tab.3 Comparison of iron metabolism indices between the two groups

表3 2組鐵代謝指標比較 （Tab.3 Comparison of iron metabolism indices between the two groups

注：與同組篩選期比較，?P＜0.05

實驗組（n＝53） 篩選期 10.1±6.4 228.1±201.1 20.5±5.0 39.3±10.6治療 4周后 10.3±5.3 230.8±149.7 24.7±11.8 41.8±9.7治療12周后 11.7±5.4? 236.6±115.3? 23.3±14.5? 38.7±10.8對照組（n＝41） 篩選期 7.6±3.6 158.3±78.2 15.5±6.8 47.2±9.9治療 4周后 8.9±4.7 191.9±101.0 18.4±6.8 48.1±15.5治療12周后 11.3±5.0? 201.6±94.3? 20.5±4.4? 43.7±10.4

2.3 EPO用量 表4顯示，治療4周后，2組各有24例患者需要應用EPO治療，其用量無顯著差異 （P＞0.05）；治療12周后2組分別還有17、20例患者需要繼續應用EPO治療；治療8、12周后，實驗組EPO用量顯著低于對照組 （P＜0.05）。

表4 2組EPO用量比較 （Tab.4 Comparison of EPO consumption between the two group

表4 2組EPO用量比較 （Tab.4 Comparison of EPO consumption between the two group

注：與對照組同一時間比較，?P＜0.05

治療4周后 24 9 833.3±1 403.9 24 9 625.0±875.4治療6周后 23 9 608.7±891.3 21 9 571.4±925.8治療8周后 21 9 142.9±1 651.8? 24 9 625.0±875.4治療10周后 19 8 789.5±1 931.6 22 8 909.1±1 823.4治療12周后 17 7 411.76±2 959.3? 20 8 600.0±2 233.7

2.4 安全性指標 表5顯示，篩選期及治療12周 后2組血壓及血生化檢查無顯著差異 （P＞0.05）。

表5 2組安全性指標比較 1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of the safety markers between the two groups（s， 1 mmHg＝0.133 kPa）

表5 2組安全性指標比較 1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of the safety markers between the two groups（s， 1 mmHg＝0.133 kPa）

收縮壓／mmHg 137.5±17.9 132.1±9.3 140.7±16.3 132.3±7.6舒張壓／mmHg 81.1±10.4 79.9±7.2 82.4±8.9 79.9±5.1 WBC（×109／L） 6.41±2.5 6.58±1.3 6.68±2.1 6.61±1.5 PLT（×109／L） 197.4±78.8 198.0±52.9 191.5±56.5 205.3±53.1總膽紅素／（μmol·L-1） 9.24±4.1 9.10±3.5 7.96±4.1 8.28±3.9血白蛋白／（g·L-1） 35.4±5.6 38.1±4.6 34.7±6.0 36.7±5.3谷丙轉氨酶／（U·L-1） 17.5±9.7 17.1±10.1 16.4±13.3 15.3±10.5血尿素氮／（mmol·L-1） 15.7±7.1 14.9±5.3 14.7±5.4 15.2±4.8血肌酐／（μmol·L-1） 284.3±156.0 264.9±129.6 281.6±108.1 285.1±106.1血鉀／（mmol·L-1） 5.1±0.8 5.3±0.3 4.3±0.7 4.4±0.9血鈉／（mmol·L-1） 139.8±3.8 140.4±4.0 141.4±3.8 141.5±4.5 GFR／[mL·（min·1.73 m2）-1］ 25.3±14.8 27.5±14.0 23.6±14.2 24.8±14.7

2.5 不良反應 實驗組有2例與研究藥物無關的不良反應，發生率3.77%，分別為發熱和上呼吸道感染；對照組有1例，發生率2.44%，為腎功能減退，發生率組間比較無顯著差異 （P＞0.05）。同時，2組均未發生與研究藥物有關的不良反應。

3 討論

慢性腎臟病腎性貧血患者長期存在一定程度的鐵缺乏，在早期患者中有17%存在絕對性鐵缺乏，12%存在功能性鐵缺乏[5］，這也是EPO治療效果不佳的最常見原因[6］。有效的鐵劑補充可改善貧血，減少EPO用量，腎性貧血患者若要達到目標的Hb水平，常需要比正常時更多的鐵儲備，在非透析慢性腎臟病患者中，若 TSAT≤30%、SF≤500 ng／mL則應給予補鐵治療[7］。 用于糾正鐵缺乏的有口服鐵劑與靜脈注射鐵劑，其中口服鐵劑由于大多數慢性腎臟病患者胃腸道對鐵劑的吸收功能差，并且其吸收往往與體內鐵狀態呈負相關，導致療效不佳，而且常存在胃腸道不良反應，影響腸道微生態，從而限制了臨床應用[8］；靜脈注射鐵劑療效優于口服鐵劑，但應充分評估其安全性和可能的不良反應[9］，除了過敏反應外，靜脈用藥可能會增加炎癥狀態和氧化應激反應，而且兩者與心管疾病的高發病率和病死率密切相關[10-11］。

生血寧片主要成分為蠶砂提取物，既能高效補充生物態鐵劑，又可促進體內及食物中的游離鐵吸收，并且沒有傳統口服鐵劑腹脹、影響食欲等不良反應[12］，有著獨特優勢，更為重要的是，它還有刺激骨髓細胞增殖、改善慢性腎臟病患者微炎癥狀態的作用[13］。近年來，許多單中心臨床研究已證實口服生血寧片與口服鐵劑或靜脈注射鐵劑在治療維持血透和腹透患者腎性貧血上的療效相當，并且鐵代謝指標更優，同時也未增加患者體內微炎癥狀態[14-16］；薈萃分析也發現，生血寧片不僅可有效升高腎性貧血患者Hb、SF、TSAT水平，同時不良反應更少[17］，但既往研究均為小樣本單中心研究，而且大多在維持透析患者中進行，而本研究首次在非透析慢性腎臟病患者中進行多中心、前瞻性隨機對照實驗。

生血寧片中所含的鐵葉綠素鈉是二價有機鐵，與人體血卟啉結構極其相似，因此其生物利用度高于其他口服無機鹽鐵劑。另外，生血寧片、琥珀酸亞鐵片含鐵量分別為1.2、30 mg／片，但前者吸收率為25%～30%，顯著高于后者的2%～8%[11］。本研究發現，生血寧片可穩定增加慢性腎臟病腎性貧血患者SI、SF、TSAT等鐵代謝指標，其改善鐵代謝的作用與琥珀酸亞鐵片相當；在糾正貧血方面，在未給予EPO治療的情況下，生血寧片組患者的Hb水平較穩定，其作用與琥珀酸亞鐵片組相當；在4～12周治療期，添加EPO時2組Hb水平均逐步上升，治療結束時2組Hb水平無顯著差異，表明生血寧片糾正貧血的治療效果也與琥珀酸亞鐵相當。

動物實驗結果表明，生血寧片與EPO有著類似的作用[13］，可明顯促進正常小鼠骨髓紅系組細胞和粒系組細胞增殖，提高外周血網織紅細胞的比例，提示生血寧片可增加與EPO的協同作用，減少EPO用量；臨床研究顯示，生血寧片可抑制維持血透患者微炎癥反應，降低鐵調素水平，有效改善EPO抵抗[18］。本研究發現，治療8、12周后實驗組EPO用量顯著低于對照組，與前期報道一致，提示與琥珀酸亞鐵片比較，生血寧片能改善EPO抵抗，減少EPO用量，從而更有效地糾正貧血。另外，2組患者均未發生與研究藥物有關的不良反應，提示生血寧片有較高的安全性。

綜上所述，生血寧片可維持慢性腎臟病腎性貧血患者鐵代謝指標，其補鐵及升高Hb水平作用與琥珀酸亞鐵片相當，并能減少EPO用量，安全性良好。