痰熱清注射液致過敏性休克影響因素的Logistic回歸分析

張 雷

（昆山市中醫醫院藥劑科，江蘇昆山 215300）

痰熱清注射液具有良好的清熱、解毒、化痰之功，對于風溫肺熱病痰熱阻肺證有確切的療效；實驗研究亦證實其對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、嗜血流感桿菌等有一定抑制作用[1］。顯著的藥理功效使得痰熱清臨床應用日漸廣泛，與此同時其相關不良反應 （包括過敏性休克）報道也增多，但鮮有對其導致過敏性休克的多因素回歸分析的報道，故本研究旨在對此進行探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國生物醫學文獻數據庫、萬方醫學網、維普數據庫，以 “痰熱清注射液”和 “不良反應”或“過敏性休克”為組合檢索詞。檢索時間為2016年12月底。

1.2 篩選標準 剔除重復報道及病例信息過于簡單文獻，經篩選收集到符合要求的文獻30篇，患者共96例，其中過敏性休克23例；將患者的性別、年齡、原患疾病、過敏史、用藥情況 （用藥劑量、輸液種類、聯合用藥、過敏發生時間）進行統計、分析，并分為過敏性休克組和一般不良反應組。

1.3 統計方法 應用SPSS 24.0統計軟件進行統計學分析。單因素分析中計數資料比較采用χ2檢驗，對過敏性休克危險因素篩查采用非條件Logistic回歸分析，所有統計檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析 統計發現，痰熱清注射液致過敏性休克共23例 （占23.96%）。在排除藥物過敏史、療程等不全因素外，其余進行單因素分析；結果表明，年齡、原患疾病、用藥劑量、溶劑、聯合用藥、過敏發生時間、滴速是影響痰熱清注射液過敏性休克的關鍵因素 （P＜0.05）；而與性別無關。見表1。

2.2 多因素回歸分析 將 “2.1”項分析得到的7個有統計學意義的指標為自變量，以過敏性休克 （1＝發生，0＝未發生）為應變量，采用Logistic回歸篩選影響過敏性休克發生的危險因素。分析結果將性別因素剔除出回歸方程，證實聯合用藥、滴速 （＞60滴／min）、30 min內發生的不良反應是痰熱清注射液引起過敏性休克的高風險因素 （OR＞1，P＜0.05）。 見表 2。

3 討論

從文獻資料來看，痰熱清注射液對諸多熱癥療效顯著，但其說明書中僅有“偶見頭暈、惡心、嘔吐、瘙癢或皮疹”等簡單不良反應描述，往往易使醫生掉以輕心；而且由于缺乏老年人、兒童應用痰熱清注射液的臨床綜合研究資料，以及近年來發生的面部麻木、頭暈氣短[2］、胸悶、呼吸困難[3］甚至過敏性休克[4］等不良反應案例，應該引起足夠重視。鑒于目前文獻多為不良反應的個案分析，僅有的綜合文獻也未見有對過敏性休克發生的多因素回歸分析，故本研究進行了初步探討和補充，以期為臨床提供藥學研究參考。

藥物成分和輔料方面，通過指紋圖譜控制技術，基本闡明了痰熱清注射液的物質成分，作為清熱解毒類復方中藥注射劑，由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹配制而成，具有抗菌、抗炎、抗病毒、解熱等綜合功效。但由于黃芩中的黃芩苷、山羊角中的水解物、金銀花中的綠原酸[5］、連翹中的連翹苷等都可能是誘發過敏反應的過敏原，特別是綠原酸和山羊角水解物屬于高致敏物質；而熊膽粉為含有膽汁酸類的堿金屬鹽，具有不同程度的中樞抑制作用和降壓作用，產生頭暈等意外事件[6］。因此不能單純注重療效，也應正視可能不良反應的傷害，綜合患者病情，權衡利弊，做好防范預案。此外，痰熱清注射液所用助溶劑為丙二醇，可能會通過激活機體免疫成為過敏原，引起面色潮紅、心慌、頭暈等癥狀，故在應用時應嚴格掌握適應證和劑量，用藥過程中應密切觀察，既往有中樞神經系統病史及醇類制劑過敏史者應慎用[7］。

表1 2組觀察指標差異性分析

表2 多因素logistic回歸分析

臨床使用方案方面，說明書中規定溶劑為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，但楊曉敏[8］、王珍華等[9］研究顯示，與氯化鈉注射液配伍后不溶性微粒多于葡萄糖注射液，進入人體后會造成局部血管栓塞，供血不足，組織缺氧，產生靜脈炎和水腫、變態反應及熱原反應等后果，這與表2回歸分析的結果相一致。因此從用藥安全性層面考慮，除非是糖尿病患者等特殊禁忌人群，一般應盡量選用5%葡萄糖注射液作為溶劑[10］。本研究個案絕大多數（86.46%）符合要求，但也提醒臨床不可忽視溶劑的影響。

多因素回歸分析表明，聯合用藥及滴速 （＞60滴／min）的回歸系數 （1.999，4.866） 及 OR值 （7.378，129.845）均為正值，揭示兩者與過敏性休克的發生密切相關，是會增加過敏性休克發生的高危因素。成分的復雜化，可能使得痰熱清注射液易與其他藥物發生配伍反應，聯合使用時會因熱源量的疊加、化學成分改變、pH值等變化而導致混合液的成分發生變化，繼而引發不良反應。故中藥注射劑適宜單獨使用，盡可能避免聯合用藥，并減少配液后放置時間，盡量做到即配即用，減少不良反應發生率[11-13］。尤其值得注意的是，兒科常用的頭孢替安、頭孢匹胺、頭孢硫脒等抗生素與痰熱清注射液存在明確的配伍禁忌[14］，應確保避免發生類似情況。這就要求臨床在采取個體化用藥方案的前提下，應充分進行藥物聯用的藥物效價比及安全性的評估，乃至可能會發生的代謝性相互作用；藥師也應注重前沿藥學信息的捕獲和跟進，以高置信度的證據指導臨床規范合理用藥。

此外，滴速也是一個高風險的因素，應嚴格按照說明書規定控制輸液速度。兒童、老年人由于器官發育不完全、功能降低，輸液速度應減慢，兒童的輸液速度為20～40滴／min，老年人輸液速度不應超過40滴／min。如患有心臟病 （尤其是心功能不全）或嚴重肺部疾病者，輸液速度應放緩至30～40滴／min，成年人也不應突破60滴／min的限度，首次用藥時一般可起始以低速滴注，以免輸液速度過快加重心臟負擔，引起心衰等不良后果。

中藥制劑的使用往往需要遵循中醫藥理論，堅持辨證論治的原則，但所統計病例中基本未見痰熱清注射液中醫適應癥信息的描述，表明是否規范使用可能對過敏性休克的發生與否有重要意義[13］。為此，醫師要明確臨床診斷，采取對癥治療，實施個體化用藥，藥師要起到防火墻的作用，共同維護用藥安全。與此同時，密切關注用藥后的機體反應。本研究患者用藥30 min內發生過敏性休克的占63.54%，回歸分析也認為過敏發生時間是過敏性休克發生的高風險因素 （OR＝88.462，P＜0.01），要高度重視患者的早期用藥反應。

與以往研究不同的是，年齡不是痰熱清注射液過敏性休克發生的危險因素，也有研究資料表明兒童患者未見與其不良反應肯定的關聯性[15］，由于兒童處于生長發育階段，生理機能還不完善，在用藥上不能等同于成人。本研究中老年患者較多，這可能與痰熱清注射液的使用人群特點有關，老年患者一般有不同程度的肝腎功能減退，對藥物的耐受性和代謝、排泄均有所降低，患者體內容易發生藥物蓄積，從而引發不良反應[16-17］。此外，在一定范圍內，隨著給藥劑量的增加，藥物作用逐漸增強。但本研究的個別患者在無特殊癥狀情況下，用藥劑量突破了說明書“成人一般1次20 mL，重癥患者1次可用40 mL，兒童按體質量0.3～0.5 mL／kg，最高劑量不超過20 mL”的規定，雖然可能會提高治療效果，但發生不良反應的概率也更高，回歸分析也表明用藥劑量過大是引起藥物不良反應的重要原因 （OR＝0.009，P＜0.05）。因此，臨床要遵守藥品說明書或有可靠循證依據的劑量用藥，以降低藥品不良反應風險，提高治療的安全性和有效性。

雖然痰熱清注射液質量標準高，制造工藝精益求精，已經證實在臨床使用中的有效性與安全性，但對于本分析所得的與其致過敏性休克發生關系緊密的相關危險因素，還需要相關企業深入開展藥理機制研究。從臨床系統生物學角度和分子水平，揭示其作用機理和合理的評價手段，完善藥品說明書，以更好地指導臨床辨證施藥，避免不合理的聯合用藥[18-19］，積極開展痰熱清用藥安全教育活動，降低用藥安全風險。