食管胃結(jié)合部腺癌的腹腔鏡外科治療進(jìn)展與爭議熱點(diǎn)

馬君俊，臧 潞，鄭民華

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海市微創(chuàng)外科臨床醫(yī)學(xué)中心，上海，200025)

食管胃結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG)是指橫跨食管遠(yuǎn)端與胃近端賁門交界處區(qū)域的腺癌性病變。近年其發(fā)病率呈上升趨勢[1-2]，且由于其解剖位置、生物學(xué)行為特征的特殊性，在手術(shù)方式、切除范圍、淋巴清掃及消化道重建等方面尚存有爭議，因此成為目前胃外科相關(guān)領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題之一。而Ⅱ型AEG作為真正意義上的“食管胃結(jié)合部”腺癌，其在上述方面的爭議尤其受到關(guān)注。本文現(xiàn)對Ⅱ型AEG的腹腔鏡外科治療進(jìn)展與爭議焦點(diǎn)作一評述。

1 AEG的分型及分期

食管胃結(jié)合部(esophagogastric junction，EGJ)是指食管與胃交界區(qū)域，位于食管下段末端，為一個區(qū)域的定義，而非器官的概念。第11版《日本食道癌處理規(guī)約》[3]及第15版《日本胃癌處理規(guī)約》[4]從內(nèi)鏡、影像學(xué)、大體及顯微鏡下等層面對EGJ進(jìn)行了判定。而對于AEG，目前分型有兩種主流觀點(diǎn)，即Siewert分型與 Nishi分型。前者是德國學(xué)者Siewert提出，將AEG分為三個類型：Ⅰ型遠(yuǎn)端食管腺癌，中心位于齒狀線上1～5 cm；Ⅱ型是真正意義上的AEG，中心位于齒狀線上1 cm～齒狀線下2 cm；Ⅲ型賁門下段腺癌，中心位于齒狀線下2～5 cm，此分型目前被國際胃癌協(xié)會與國際食管疾病學(xué)會所接受，是較為公認(rèn)的分型方式。后者是由日本學(xué)者M(jìn)itsumasa Nishi于1973年提出，此分型只包含EGJ上下2 cm范圍，根據(jù)腫瘤中心位置及EGJ的關(guān)系分為5型，分別為E(主要位于食管側(cè))、EG(偏食管側(cè))、E＝G(橫跨食管-胃)、GE(偏胃側(cè))、G(主要位于胃側(cè))，此分型包含所有病理分型，并未對腺癌、鱗癌進(jìn)行區(qū)分，多見于日本國內(nèi)使用。歐美及我國的外科醫(yī)師更多使用Siewert分型。

國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會(UICC/AJCC)的TNM分期中，關(guān)于AEG屬于胃癌還是食管癌的界定，也出現(xiàn)過變化。在第7版分期中規(guī)定[5]，位于近端胃5 cm內(nèi)并向食管侵犯的腫瘤采用食管癌的分期。部分學(xué)者對于Ⅱ型、Ⅲ型AEG按照食管腺癌進(jìn)行分期并不認(rèn)同，且后續(xù)研究也表明單純采用食管癌 TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對 AEG并不適合[6]。因此2018年1月開始實(shí)施的第8版TNM分期中對此爭議部分進(jìn)行了修訂[7]，規(guī)定對于AEG，如果腫瘤侵及EGJ且腫瘤中心位于EGJ以下2 cm的范圍內(nèi)，分期應(yīng)遵循食管癌標(biāo)準(zhǔn)；如果腫瘤中心位于EGJ以下2 cm以外的范圍，則分期應(yīng)遵循胃癌標(biāo)準(zhǔn)；未侵及EGJ的賁門癌分期，應(yīng)遵循胃癌標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)整后的分類方式與日本所應(yīng)用的Nishi分型有些類似，即EGJ腫瘤的2 cm原則。

2 Ⅱ型AEG的手術(shù)原則

2.1 手術(shù)入路選擇 根據(jù)腫瘤所在位置，手術(shù)方式選擇不同，對于Ⅰ型AEG，主要以遠(yuǎn)端食管癌治療原則進(jìn)行手術(shù)；Ⅲ型AEG則參照胃癌手術(shù)原則[8]。Ⅱ型AEG因位置居中，其治療方式最具爭議。手術(shù)入路按照開胸或開腹，可分為經(jīng)胸左側(cè)胸腹聯(lián)合切口(left thoracoabdominal，LTA)、右胸腹兩切口(Ivor-Lewis)、左胸腹兩切口及經(jīng)腹食管裂孔入路(abdominal transhiatal approach，TH)等。

一項(xiàng)研究[9]將220例Ⅰ型、Ⅱ型AEG患者隨機(jī)分為經(jīng)右胸切除組與經(jīng)腹食管裂孔切除組，經(jīng)腹組首先經(jīng)腹打開食管裂孔后切除食管，同時清掃肺靜脈水平以下的縱隔淋巴結(jié)及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)，而腹腔干周圍淋巴結(jié)則僅在可疑轉(zhuǎn)移時進(jìn)行清掃，同時完成3 cm寬的管狀胃的制備，游離頸部食管后于頸部完成食管-管狀胃吻合，并不進(jìn)行頸部淋巴結(jié)的清掃。經(jīng)胸組則采用后外側(cè)入路，將腫瘤連同胸導(dǎo)管、奇靜脈、同側(cè)胸膜及食管周圍的淋巴結(jié)整體切除，此后單獨(dú)清掃中下縱隔、隆突下、氣管旁及主肺動脈窗的淋巴結(jié)；隨后采用正中切口開腹，清掃包括賁門周圍、胃小彎側(cè)、胃左動脈、肝總動脈、腹腔干及脾動脈周圍的淋巴結(jié)，同時完成管狀胃的制備；最后同樣于頸部完成食管離斷并吻合，不對頸部淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。其隨訪結(jié)果顯示，兩組患者五年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但根據(jù)腫瘤所在位置進(jìn)行亞組分析后，研究者發(fā)現(xiàn)，對于Ⅰ型患者，經(jīng)胸切除組5年生存率較高(51%vs.37%，P＝0.33)，盡管此結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但存在更高的趨勢，研究者認(rèn)為，陽性淋巴結(jié)的數(shù)量會影響患者預(yù)后，而對于Ⅰ型患者，經(jīng)胸切除組可切除更多淋巴結(jié)，因此推薦SiewertⅠ型患者采用經(jīng)胸切除術(shù)；SiewertⅡ型患者采用經(jīng)腹食管裂孔入路。

日本的JCOG 9502是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10]，試圖探討創(chuàng)傷更大的胸腹聯(lián)合切口能否延長患者的生存時間。該試驗(yàn)將SiewertⅡ型、Ⅲ型患者作為研究對象，隨機(jī)分為LTA組與TH組。TH組行全胃切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃、脾切除術(shù)，如果左膈下靜脈、主動脈周圍及左腎靜脈上方淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移，且無明顯腹腔轉(zhuǎn)移，則加行上述區(qū)域的淋巴結(jié)清掃；下縱隔內(nèi)僅對食管下段、食管周圍通過擴(kuò)大食管裂孔進(jìn)行清掃。LTA組在胸腹部采用斜向聯(lián)合切口，其腹腔內(nèi)手術(shù)過程同TH組，在胸腔內(nèi)，食管的切除及胸腔淋巴結(jié)的清掃均在左肺下靜脈以下進(jìn)行。該試驗(yàn)原計劃納入302例患者，但由于第一次中期分析后發(fā)現(xiàn)，LTA組僅比 TH組的預(yù)期生存時間延長了3.65%，未達(dá)到預(yù)期，因此決定終止試驗(yàn)。此外，研究還比較了兩組患者6項(xiàng)主要并發(fā)癥(胰瘺、腹腔膿腫、肺炎、吻合口漏、膿胸、縱隔炎)，LTA組并發(fā)癥發(fā)生率(41%vs.22%，P＝0.008)高于 TH組。LTA組另有3例住院死亡病例，而TH組未發(fā)生住院死亡。研究者認(rèn)為，LTA手術(shù)入路增加了手術(shù)風(fēng)險，但并未提高患者5年生存率，建議SiewertⅡ型患者采用經(jīng)食管裂孔入路進(jìn)行手術(shù)。

筆者認(rèn)為，由于并非必須清掃中縱隔與上縱隔淋巴結(jié)，因此采用較激進(jìn)的胸腹聯(lián)合切口徑路獲得更高的淋巴結(jié)切除率對于SiewertⅡ型AEG意義有限。因AEG生物學(xué)特性特殊，Ⅱ型AEG應(yīng)按胃癌處理原則進(jìn)行處理，對于Ⅱ型AEG患者采用經(jīng)腹食管裂孔徑路進(jìn)行手術(shù)，可獲得較為滿意的淋巴結(jié)清掃范圍，5年生存率并未明顯低于胸腹聯(lián)合切口徑路，并發(fā)癥發(fā)生率也較低。而腹腔鏡下的視野特點(diǎn)，可使TH在Ⅱ型AEG淋巴清掃、切緣判斷及消化道重建中的優(yōu)勢更加明顯，因此，TH應(yīng)用于腹腔鏡下Ⅱ型AEG的治療具有較廣闊的發(fā)展前景。近30年來隨著腹腔鏡器械的革新、技術(shù)的迅速發(fā)展，越來越多的外科醫(yī)生選擇使用腔鏡微創(chuàng)技術(shù)治療惡性疾病。對于熟練掌握腔鏡技術(shù)的外科醫(yī)生，可在腹腔鏡下采用TH治療Ⅱ型AEG。

2.2 手術(shù)切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍 目前Ⅰ型、Ⅲ型AEG的手術(shù)切除范圍已基本達(dá)成共識，Ⅰ型按食管癌手術(shù)的治療原則進(jìn)行手術(shù)，Ⅲ型則建議采用胃全切除術(shù)作為治療手段[11]，對于Ⅱ型AEG患者，東西方觀點(diǎn)存在差異，在歐美國家多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會診的模式被應(yīng)用到SiewertⅡ型AEG的治療中，一項(xiàng)美國大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)[12]，遠(yuǎn)端食管切除者采用MDT模式的比例高于全胃切除的患者。因此在歐美，Ⅱ型AEG常規(guī)不建議行全胃切除。手術(shù)一般由胸外科醫(yī)師完成，其近端切緣在腫瘤上方5 cm。但在亞洲國家，AEG的治療原則多參考日本胃癌治療指南。2014年第4版日本胃癌治療指南中指出，當(dāng)胃癌術(shù)前分期為cT2～4a期或考慮存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時應(yīng)行全胃切除術(shù)，僅cT1N0期患者可行近端胃切除術(shù)[13]。我國多數(shù)學(xué)者對于SiewertⅡ型AEG采用全胃切除術(shù)。一般多由普外科醫(yī)師完成，近端切緣在腫瘤上方3 cm。

對于AEG的淋巴清掃范圍，其分型具有重要的指導(dǎo)價值。一項(xiàng)德國前瞻性研究表明，淋巴結(jié)侵犯范圍在三型AEG中各不相同[14]，其中Ⅱ型AEG轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分布為：賁門左67%，賁門右63%，胃小彎側(cè)66%，胃左動脈、脾動脈及腹腔干為25%，下縱隔轉(zhuǎn)移率僅為12%，可見Ⅱ型AEG淋巴轉(zhuǎn)移主要集中于腹腔內(nèi)。日本學(xué)者M(jìn)atsuda等[15]的多中心回顧性研究也得到了類似結(jié)果，400例Ⅱ型AEG患者的臨床病理特征顯示，腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要集中于第1組、第2組、第3組及第7組(陽性率分別為40.8%、31.7%、43.2%、27.6%)，其下縱隔陽性率為17.7%。還有研究者認(rèn)為，出現(xiàn)下縱隔轉(zhuǎn)移的幾率與侵犯食管長度有關(guān)，當(dāng)食管侵犯長度＜2 cm時，下縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2%；食管侵犯長度＞2 cm時，轉(zhuǎn)移率升至17.8%。以上研究表明，對于SiewertⅡ型AEG淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)集中于腹部淋巴結(jié)的清掃。

Ⅱ型AEG腫瘤是否需常規(guī)清掃下縱隔內(nèi)淋巴結(jié)目前意見仍未統(tǒng)一。Yoshikawa等[16]的觀點(diǎn)認(rèn)為，不論食管胃結(jié)合部腫瘤組織學(xué)類型如何，除常規(guī)清掃第1、2、3、7組淋巴結(jié)外，下縱隔淋巴結(jié)也應(yīng)清掃，因?yàn)檫@五組淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位。Suh等[17]的研究則表明，就淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)而言，經(jīng)腹食管裂孔方式的Ⅱ型AEG根治術(shù)無需清掃縱隔淋巴結(jié)，同時也無需行常規(guī)性脾切除。Lee等[18]的研究結(jié)果也證明，早期Ⅱ型AEG可不清掃縱隔淋巴結(jié)，但在高級別腫瘤中保證足夠的切緣及清掃縱隔淋巴結(jié)可能使患者獲益。此外有研究指出，脾門淋巴結(jié)在Ⅱ型AEG根治術(shù)中同樣可予以保留。

在第4版日本胃癌治療指南中[13]，基于日本國內(nèi)3 177例手術(shù)病例的調(diào)查，新增了長徑＜4 cm以下食管結(jié)合部癌的淋巴結(jié)清掃流程圖。第5版日本胃癌治療指南中對其處理流程更為明確[19]，在該流程中，對于偏胃側(cè)(GE)的腫瘤，如果腫瘤分期為T1，則清掃第 1、2、3、7 組淋巴結(jié)；如為 T2及以上，則追加第 8a、9、11p、11d、19、20 組淋巴結(jié)。 在該指南解釋中指出，因第19、20組淋巴結(jié)及第110、111、112組淋巴結(jié)邊界難以界定，因此必要時應(yīng)將上述淋巴結(jié)一同清掃。且近端胃切除時，可省去第3b組的清掃[20]。目前日本胃癌協(xié)會與日本食管協(xié)會正進(jìn)行一項(xiàng)聯(lián)合研究，旨在更好地指導(dǎo)EGJ腫瘤的治療，該研究開始于2014年，相信其結(jié)果會為淋巴結(jié)的清掃劃定一個更為準(zhǔn)確的范圍。

腹腔鏡下胃癌根治術(shù)目前已較為成熟，其淋巴結(jié)清掃范圍要求達(dá)到D2根治，基于目前AEG治療指南，清掃第1、2、3、7組淋巴結(jié)技術(shù)是可行的，同時TH可實(shí)現(xiàn)對下縱隔淋巴結(jié)的清掃。一項(xiàng)回顧性研究對比了Ⅱ型AEG開腹手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)的短期療效，研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組出血量(11 mL vs.408 mL，P＜0.001)少于開腹組，但手術(shù)時間(256 min vs.226 min，P＝0.001)增加，住院時間、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組淋巴結(jié)清掃數(shù)量盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＝0.502)，但開腹組中包括了較多的全胃切除病例，而腹腔鏡組則包括了更多的近端胃切除。由此提示，腹腔鏡手術(shù)能清掃更多的淋巴結(jié)[21]。我國學(xué)者劉天舟等在全腹腔鏡下通過切開左側(cè)膈肌入路完成Ⅱ型AEG的治療，作者認(rèn)為，此入路可完成中、下縱隔淋巴結(jié)清掃及食管-空腸或食管-管狀胃的全腹腔鏡下重建，患者術(shù)后康復(fù)快，全腹腔鏡的手術(shù)方式更加體現(xiàn)出微創(chuàng)性[22]，但此術(shù)式長期療效仍需觀察。就筆者經(jīng)驗(yàn)而言，對于Ⅱ型AEG，腹腔鏡下經(jīng)食管裂孔途徑對于110組淋巴結(jié)清掃的難度并不大，打開左側(cè)膈肌腳或部分膈肌后，再清掃這些淋巴結(jié)是安全、可行的。

2.3 消化道重建技術(shù)的發(fā)展 近年，由于技術(shù)的進(jìn)步、腔鏡器械的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)治療AEG尤其腹腔鏡AEG術(shù)中的消化道重建問題，也成為微創(chuàng)技術(shù)發(fā)展的一個熱點(diǎn)話題。腹腔鏡消化道重建分為全腹腔鏡與小切口輔助兩種方式；從吻合工具上可分為手工吻合與器械吻合，器械吻合又分為圓形與線性吻合。Ⅱ型AEG術(shù)中的消化道重建，對離斷位置要求較高，由于圓形吻合器的優(yōu)點(diǎn)在于吻合平面較高，因此圓形吻合器更占優(yōu)勢。同時手的觸覺對腫瘤上緣及切緣距離判斷更為準(zhǔn)確，因此，目前小切口輔助的圓形吻合器進(jìn)行消化道重建是Ⅱ型AEG的主流選擇。在全腹腔鏡吻合中，應(yīng)用圓形吻合器時，抵釘座的置入是較為關(guān)鍵的步驟，常用方式是經(jīng)口抵釘座置入法(OrVil法)，亦可選擇反穿刺法與腔鏡下荷包縫合器。隨著腔鏡技術(shù)的不斷成熟，全腹腔鏡消化道重建也是一種備選方式，常用術(shù)式包括：(1)順蠕動式食管空腸側(cè)側(cè)吻合(overlap法)[23-24]；(2)食管空腸功能性端端吻合[25]；(3)π吻合[26]。目前，一項(xiàng)針對國內(nèi)腹腔鏡胃腸外科醫(yī)師的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，overlap法是目前全腹腔鏡全胃切除術(shù)中消化道重建最常用的方法。而近年，π吻合因手術(shù)操作中先吻合后離斷，且離斷時只用一把直線切割縫合器，即可同時完成共同開口的關(guān)閉、食管的離斷及空腸的離斷，更為節(jié)約手術(shù)時間與手術(shù)成本，因而成為近來備受關(guān)注的消化道重建方式之一。總體而言，相較小切口輔助，全腹腔鏡下應(yīng)用直線切割閉合器可獲得更廣的操作空間，同時免去了圓型吻合器需行荷包縫合與置入抵釘座兩個較難的步驟，也避免了食管或空腸直徑較小時難以置入吻合器的難點(diǎn)，且吻合口大小不受食管、空腸直徑的限制，降低了術(shù)后吻合口狹窄的發(fā)生率。

合理的消化道重建不僅要恢復(fù)患者生理功能，還應(yīng)提高患者的生命質(zhì)量。早期Ⅱ型AEG還可行腹腔鏡近端胃次全切除術(shù)，術(shù)中常見的消化道重建方式包括食管與殘胃吻合、管狀胃、雙通路法等[27]。食管殘胃吻合是目前臨床最常應(yīng)用的方式。但此方式破壞了食管胃結(jié)合部抗反流屏障，常發(fā)生反流性食管炎。腹腔鏡管狀胃-食管消化道重建因基本保留了胃的解剖結(jié)構(gòu)，因此具有一定的食物儲存與抗反流功能，可在一定程度上提高患者的生命質(zhì)量[28]。在此基礎(chǔ)上，肌瓣成形術(shù)(Kamikawa法)[29]、下縱隔內(nèi)管狀胃模擬His角等各種改良腹腔鏡食管胃吻合方法近年亦層出不窮[30]。此外，保留胃竇的雙通道吻合可使更多的食物順利通過十二指腸，與直接連接食管、殘胃相比，前者術(shù)后患者營養(yǎng)狀況更好。間置空腸也是近年應(yīng)用較多的方式，在控制中、重度反流性食管炎方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。然而上述方法操作復(fù)雜，費(fèi)時費(fèi)錢。因此，目前關(guān)于近端胃切除術(shù)后腹腔鏡消化道重建，尚無優(yōu)勢明顯的手術(shù)方式。

3 結(jié) 語

近年，隨著AEG發(fā)病率越來越高，國際學(xué)界也越來越關(guān)注這種生物行為特征較為特殊的腫瘤。2018年1月起第8版TNM分期開始實(shí)施，對于AEG的定義與認(rèn)識，國際社會也趨于一致，即EGJ腫瘤的2 cm原則。Ⅱ型AEG的外科治療策略仍是目前的熱點(diǎn)之一。外科手術(shù)在AEG的治療中仍處于重要地位，手術(shù)入路方面，一些Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果也證實(shí)了TH徑路治療Ⅱ型AEG的可行性與安全性；清掃范圍方面，第4版日本胃癌治療指南也提出了長徑＜4 cm食管胃結(jié)合部癌的淋巴結(jié)清掃流程圖，而腔鏡技術(shù)的不斷成熟使得全腔鏡下消化道重建在Ⅱ型AEG的治療中亦開始占據(jù)一席之地。隨著技術(shù)的完善、器械的更新，AEG手術(shù)微創(chuàng)化會具有更廣泛的應(yīng)用前景，并成為今后一段時期內(nèi)臨床實(shí)踐與研究的熱點(diǎn)之一。