參芪扶正注射液治療晚期非小細胞肺癌化療后骨髓抑制的Meta分析

俞 歡費煜暢陳培豐

據國際癌癥研究機構（international agency for research on cancer，IARC）統計，中國肺癌發生率居所有腫瘤中的第一位，其次為胃癌和肝癌[1]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發生率約85%[2]。目前對于晚期非小細胞肺癌的治療方案，主要以手術配合放化療為主，然而許多患者在化療過程中，會出現肝腎功能損傷、免疫力下降、骨髓抑制、胃腸道癥狀等不良反應。其中，對于化療后出現的骨髓抑制，臨床上多采用對癥處理，如使用人粒細胞刺激因子，然而其效果不持久，需反復給藥[3]。隨著化療療程進展，骨髓抑制程度逐漸加重，難以從根本解決問題。參芪扶正注射液（shenqi fuzheng injection，SFI）用于肺脾氣虛引起的神疲乏力，少氣懶言，自汗眩暈癥狀，也可應用于肺癌、胃癌的輔助治療，臨床上多與化療藥物同時使用[4]。筆者運用Cochrane系統評價方法，評價SFI在治療晚期NSCLC患者化療后骨髓抑制中的作用，為臨床用藥提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用主題詞結合自由詞的方法，檢索中國知網數據庫（CNKI）、Pubmed、萬方數據庫（Wan Fang Data）、The Cochrane Library等數據庫，收集2014年1月1日—2018年5月1日相關文獻，中文檢索詞包括：“非小細胞肺癌”、“非小細胞型肺癌”、“非小細胞性肺癌”、“參芪扶正”等；英文檢索詞包括：“Shenqi Fuzheng Injection”、“SFI”、“Non small cell cancer”、“Non Small Cell Lung Carcinoma”、“Non Small Cell Lung Carcinomas”、“NSCLC”等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。無論其是否使用盲法，納入中文和英文文獻。

1.2.2 研究對象 患者經病理學確診為NSCLC，且臨床分期為晚期（Ⅲ~Ⅳ），證型適用SFI，預計生存期超過3個月。患者在進行化療前無化療禁忌，造血功能、肝腎功能無明顯異常，自身無其他嚴重內科疾病。

1.2.3 干預措施 對照組采用單純化學療法，試驗組在對照組基礎上聯合SFI治療。

1.2.4 結局指標 選取常用的評價骨髓抑制的指標：白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞（Neutrophilicgranulocyte，NE）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（blood platelet，PLT）。

1.3 排除標準 （1）病理診斷不是NSCLC的患者；（2）非臨床隨機對照試驗；（3）化療前患者有明顯造血功能異常、肝腎功能異常、或患有其他嚴重內科疾病；（4）對照組非單純應用化療，或試驗組非單純應用化療聯合SFI，而聯合其他治療方法如放療、湯藥、針灸等；（5）僅有骨髓抑制程度分級，無具體實驗室指標如 WBC、NE、Hb、PLT 變化。

1.4 文獻篩選 通過數據庫檢索文獻，由兩位研究者分別篩選，按照納入和排除標準判斷是否納入分析，并交叉核查納入研究的結果。遇到有爭議的文獻時，通過討論或由第三位評價者指導，討論決定是否納入。資料錄入時采取雙人錄入方式，避免出現錯誤。

1.5 文獻質量評價 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件中的風險偏倚評估工具進行文獻質量評價，包括以下標準：（1）隨機分配；（2）分配隱藏；（3）對研究者和受試者施盲；（4）研究結局盲法評價；（5）結局數據的完整性；（6）選擇性報告研究結果；（7）其他偏倚來源。由兩位研究者獨立進行質量評價，遇到有爭議的文獻，通過討論或由第三位評價者指導決定。

1.6 統計學方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。采用標準化均數差（Standardized Mean Difference，SMD） 或均差（Mean Difference，MD）及 95%可信區間（Confidence Interval，CI）作為效應指標，采用χ2檢驗分析文獻間的異質性，當異質性較低時（I2＜50%，P＞0.05），選擇固定效應模型；當異質性較高時（I2≥50%，P＜0.05），選擇隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索策略，共檢索到國內外文獻111篇，通過閱讀題目和摘要，排除非臨床隨機對照試驗、重復發表文獻，初步納入73篇，再進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻，最終納入11項研究，共包括967例患者，其中試驗組481例，對照組486例，見圖1，文獻基本情況見表1。此外，包括NE作為結局指標進行研究的文獻有2篇，但由于其文獻數量較少，質量欠佳，故未納入研究，最終關于NE指標未進行Meta分析。

文獻質量評價結果 最終納入文獻11篇，均為RCT 研究。其中 4 篇研究[9，12，14-15]采用隨機數字表法進行分配，1篇研究[6]根據入院先后順序進行分配，其余研究未說明具體隨機分配方法；所有文獻無充足信息判定干預措施是否被預知；所有研究均未提及是否采用盲法，但研究者判定結局不太可能受盲法缺失影響；所有研究均未明確報道失訪和退出人數，但1篇文獻[11]由于試驗組結局數據較少，研究者判定存在未報道失訪或退出人數可能；所有研究均完整報告各個結局指標，無選擇性報告；所有文獻無充足信息判定是否有其他偏倚來源；所有研究均描述了納入研究基線情況。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 白細胞（WBC） 共納入研究11篇[5-15]，進行異質性檢驗，結果顯示數據間無統計學異質性（I2=0%，P＞0.1），故采用固定效應模型進行Meta分析。說明化療后試驗組WBC減少的患者顯著低于對照組，SMD=0.35，95%CI=（0.26，0.48），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 1-2。

2.2.2 血紅蛋白（Hb） 共納入研究 7 篇[5，7，10-11，13-15]，進行異質性檢驗，結果顯示數據間有輕度異質性（I2=29%，P＞0.1），故采用固定效應模型進行Meta分析。說明化療后試驗組Hb減少的患者顯著低于對照組，SMD=0.61，95%CI=（0.44，0.84），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 3-4。

2.2.3 血小板（PLT） 共納入研究 8 篇[5，7-8，10-13，15]，進行異質性檢驗，結果顯示數據間有輕度異質性（I2=42%，P=0.1），采用固定效應模型進行Meta分析。說明化療后試驗組PLT減少的患者低于對照組，SMD=0.68，95%CI=（0.49，0.94），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖 5-6。

3 討論

化療引起的骨髓抑制是化療藥物細胞毒性所導致的主要副作用，可表現為嗜中性粒細胞減少癥和缺乏癥、淋巴細胞減少癥、貧血癥和血小板減少癥等，其常見并發癥包括疲勞、出血、感染、敗血癥等。臨床上骨髓抑制的發生常常限制了化療劑量，降低抗腫瘤治療的有效性[16]。目前西醫常用的骨髓抑制治療藥物是粒細胞刺激因子，但其并不能拮抗化療的細胞毒性[17]。因此，尋求長效改善化療后骨髓抑制的治療方法，以增強化療療效，成為亟待解決的問題。

圖4 文獻偏倚分析漏斗圖

圖3 血紅蛋白減少情況Meta分析

圖5 血小板減少情況Meta分析

圖6 文獻偏倚分析漏斗圖

中醫認為，肺癌病機為正氣虛損，邪毒內侵，或痰瘀內生，搏結于肺，屬本虛標實之證。晚期肺癌病情遷延日久，多以正虛為主[18]，化療又進一步損傷人體正氣，導致臟腑功能失調，氣血生化乏源，治宜以扶正為主，祛邪為輔。SFI提取自中藥黨參、黃芪，黨參性甘、平，歸脾、肺經，能補脾肺氣[19]，補血生津；黃芪性甘，微溫，歸脾、肺經，能補氣健脾，益衛固表[20]。“氣為血之帥”，二者合用，共奏益氣扶正之功效，從而使血液得以化生，進而達到補益氣血，扶助正氣，驅邪外出的目的。

研究表明，黨參中的黨參多糖可以顯著升高外周血中的血紅蛋白，對免疫有促進作用，并能促進脾臟代償性造血功能[21]。喬鐵等[22]通過動物實驗發現，黃芪皂苷可以改善骨髓抑制，激活造血細胞的造血功能。古洪艷等[23]還應用現代技術對SFI整方化學成分進行了研究，分離出黃芪皂苷、黃芪甲苷、異落葉松脂素、丁香脂苷等化合物，為在物質基礎層面闡明SFI治療原理提供了參考依據。有研究對SFI上市后安全性進行了評價，證明其不良反應發生率較低（多為過敏反應），有較好的安全性，說明SFI在惡性腫瘤放、化療過程中能起到良好的增效減毒作用，可降低癌癥患者的死亡率[24]。此外，由于SFI為中成藥制劑，臨床用藥時應辨證施治，適用于治療肺脾氣虛、氣血虧虛等證型的患者，禁用于有內熱者，以免助熱動血，增加出血傾向[25]，從而減少不良反應的發生。

本研究納入了近5年的文獻，著重針對SFI在治療晚期NSCLC化療后骨髓抑制方面展開分析，結果顯示，試驗組患者WBC、Hb、PLT指標下降均低于對照組，顯示參芪扶正注射液有顯著改善晚期非小細胞肺癌化療后骨髓抑制的作用。由于參芪扶正注射液未在國外上市應用，納入文獻全部為國內研究，總體質量偏低，具體化療方案也不同，存在樣本量較小、具體隨機方法不明確、未描述是否使用盲法、隨訪時間較短等問題。文獻偏倚分析漏斗圖不對稱，提示可能有許多陰性結果未被報道，故本系統評價得出結果僅供參考，還需要大量高質量的臨床隨機對照試驗來進一步證實SFI在治療晚期NSCLC化療后骨髓抑制的療效。筆者通過本次研究分析，還對未來研究提出一些展望：（1）現有文獻研究SFI對骨髓抑制的療效時，多總體評估骨髓抑制程度或簡單歸類為白細胞減少癥，建議研究結果中可對具體實驗室指標進行分級，以提高研究的準確性和科學性；（2）由于現有試驗較少將中性粒細胞（NE）作為結局指標，納入文獻較少，故本研究最終未對NE進行評價，然而在臨床治療中，NE常作為重要的衡量骨髓抑制的指標，建議未來的研究除WBC、Hb、PLT外，還應添加NE作為結局指標之一；（3）本研究證明，SFI在改善晚期NSCLC化療后骨髓抑制有一定療效，然而不同化療方案對骨髓抑制影響程度不同，NSCLC不同分期的患者療效和化療毒性也不同，未來研究可關注具體化療方案和具體分期中SFI的療效。