中西醫結合治療自身免疫性肝炎療效的Meta分析

陳 意 吳珍珠 阮 冰

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，以血清轉氨酶增高、自身抗體陽性、高免疫球蛋白G血癥、肝組織學表現為淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎等為主要特點[1]。AIH在全球分布較廣泛，發病率逐年增加，亞太地區的患病率為（4～24.5）/10 萬人，年發病率為（0.67～2）/10 萬人[2-3]，我國尚缺乏確切的AIH發病率及患病率數據。AIH的預后差異較大，未經治療的患者早期死亡率可達40%～50%，而接受治療的患者5年生存率則可超過90%[4]。目前以潑尼松（龍）單藥或是潑尼松（龍）聯用硫唑嘌呤作為AIH治療首選方案[5]。大多數AIH患者對激素和免疫抑制劑反應良好，治療后可緩解癥狀，并可在一定程度上改善實驗室指標和組織學，從而提高患者的5年生存率。但標準治療方案存在治療周期長，副作用較多，復發率較高等不足，已經不能完全滿足AIH的臨床治療[6-14]。近年來，許多研究報道指出，在單用西藥的基礎上，嘗試結合中藥治療AIH的療效更佳。本研究采用Cochrane系統評價方法對已發表的隨機對照試驗（RCT）進行Meta分析，探討中西醫結合治療AIH是否優于單用西藥治療，致力為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）所有目標數據庫檢索出的明確使用中西醫結合治療AIH的RCT；（2）研究對象為AIH患者，診斷標準主要參考中華醫學會肝病學分會2015年制定的自身免疫性肝炎診斷和治療共識[15]等文獻；（3）試驗干預為試驗組在對照組單用西藥基礎治療上，聯合中醫藥治療；（4）兩組患者在年齡、性別、病情等方面具有可比性。

1.2 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）自身對照試驗、非臨床治療性研究或數據統計不全的文獻；（3）研究存在嚴重并發癥的文獻；（4）合并其他肝損疾病如病毒性肝炎、酒精性肝病、其它自身免疫性肝病（原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎），可遺傳肝損疾病等（血色病、肝豆狀核變性）的文獻。

1.3 文獻檢索 采用計算機檢索:Cochrane Library、PubMed、中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數據庫（WangFang Data）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。各數據庫檢索時間截止至2018年3月1日，中文檢索詞：自身免疫性肝炎、中西醫結合等，英文檢索詞：autoimmune liver disease、traditional Chinese medicine等。所納入的文獻均嚴格按照入排標準經兩位研究人員進行質量評價后，提取相關資料納入預先制作的數據提取表，如果存在分歧則經協商達成一致。

1.4 方法學質量評價 納入研究的方法學質量評價依據Cochrane系統評價員手冊5.1.0版中的偏倚風險評估標準進行。評價內容包括：（1）是否采用正確的隨機分配方法；（2）是否采用分配隱藏；（3）是否對受試者及干預實施者施盲；（4）是否完整報告結果數據；（5）是否存在選擇性報告結果；（6）是否有其他偏倚。每一條均給予“是”、“否”或“不清楚”的評價，分別代表“高偏倚”、“低偏倚”、“偏倚情況不確定”。

1.5 統計學方法 使用Revman5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比（odds ratio，OR）及其95%的可信區間（confidence interval，CI）為效應值，連續變量結果采用加權均數差（weighted Mean Difference，WMD）及其 95%CI為效應值。采用 χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當試驗不存在異質性或異質性較小（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行分析，反之若異質性較大（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機效應模型。潛在的發表偏倚情況則通過“倒漏斗圖”分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按照檢索策略初檢出相關中文文獻80余篇，英文2篇。瀏覽全文并再次篩選，最終納入10個RCT[16-25]。共652例患者，包括試驗組326例，對照組326例。所納入文獻的基本特征和方法學質量評價分別見表1和表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總體有效率的Meta分析 以總體有效率為效應指標的研究4個，試驗組及對照組均為116例；試驗組總治療有效例數為104例，對照組為81例。經異質性檢驗（P＞0.10，I2=0%），結果表明，納入的研究間無明顯異質性，因此使用固定效應模型進行分析，見圖1。總體有效率OR=4.09，95%CI（1.94，8.64），Z=3.69（P＜0.05），結果表明，兩組總體有效率的差異有統計學意義，提示中西醫結合治療較單用西藥治療AIH的總體有效率更高。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入文獻的方法學質量評價

2.2.2 肝功能指標ALT的Meta分析 以反映肝細胞損害程度的指標——丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為效應指標的研究9個，試驗組及對照組均為286例。經異質性檢驗（P＜0.10，I2=98%），結果表明，納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖2。WMD及其可信區間為-26.41（-44.49，-8.32），Z=2.86（P＜0.05），結果表明，兩組ALT指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

2.2.3 肝功能指標AST的Meta分析 以反映肝細胞損害程度的指標——天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）為效應指標的研究7個，試驗組及對照組均為231例。經異質性檢驗（P＜0.10，I2=97%），結果表明，納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖3。WMD及其可信區間為-24.01（-37.95，-10.07），Z=3.38（P＜0.05），結果表明，兩組AST指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

圖1 總體有效率的森林圖

圖2 丙氨酸氨基轉移酶的森林圖

圖3 天門冬氨酸氨基轉移酶的森林圖

2.2.4 肝功能指標γ-GT的Meta分析 以主要反映肝臟膽排泄的指標——γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）為效應指標的研究6個，試驗組及對照組均為156例。經異質性檢驗（P＜0.10，I2=94%），結果表明，納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖4。WMD及其可信區間為-35.84（-52.82，-18.86），Z=4.14（P＜0.05），結果表明，兩組γ-GT指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

2.2.5 肝功能指標TBIL的Meta分析 以反映肝臟膽排泄——總膽紅素（TBIL）為效應指標的研究7個，試驗組及對照組均為231例。經異質性檢驗（P＜0.10，I2=92%），結果表明，納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖5。WMD 及其可信區間為-8.47（-13.49，-3.45），Z=3.31（P＜0.05），結果表明，兩組 TBIL 指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

2.2.6 肝功能指標ALP的Meta分析 以反映肝臟合成代謝功能的指標——堿性磷酸酶（ALP）為效應指標的研究4個，試驗組及對照組均為141例。經異質性檢驗（P＜0.10，I2=67%），結果表明，納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖6。WMD及其可信區間為-18.95[-29.47，-8.43]，Z=3.53（P＜0.05），結果表明，兩組 ALP 指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

2.2.7 肝功能指標ALB的Meta分析 以反映肝細胞蛋白合成代謝功能的指標——白蛋白（ALB）為效應指標的研究3個，試驗組及對照組均為71例。經異質性檢驗（P＞0.10，I2=27%），結果表明，納入的研究異質性較小，因此使用固定效應模型進行分析，見圖7。WMD 及其可信區間為 1.96[1.06，2.86]，Z=4.28（P＜0.05），結果表明，兩組ALB指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

2.2.8 肝功能指標GLO的Meta分析 以反映肝細胞蛋白合成代謝功能的指標——球蛋白（GLO）為效應指標的研究4個，試驗組及對照組均為101例。經異質性檢驗（P＞0.10，I2=0%），結果表明，納入的研究間無明顯異質性，因此使用固定效應模型進行分析，見圖 8。WMD 及其可信區間為 5.01（3.51，6.52），Z=6.53（P＜0.05），兩組GLO指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

圖4 γ-谷氨酰轉移酶的森林圖

圖5 總膽紅素的森林圖

圖6 堿性磷酸酶的森林圖

圖7 白蛋白的森林圖

圖8 球蛋白的森林圖

圖9 免疫球蛋白G的森林圖

2.2.9 肝功能指標IgG的Meta分析 以反應肝臟炎癥活動程度及免疫抑制治療應答的指標——免疫球蛋白G（IgG）為效應指標的研究7個，試驗組及對照組均為 231例。經異質性檢驗（P＜0.10，I2=99%），結果表明，納入的研究異質性差異有統計學意義，因此使用隨機效應模型進行分析，見圖9。WMD及其可信區間為-4.57（-7.66，-1.47），Z=2.89（P＜0.05），結果表明兩組IgG指標的差異有統計學意義，并且是有利的結果。

2.3 不良反應 10篇文獻中，僅4篇[20-21，24-25]描述了有無不良反應，按不良反應出現例數排序為感染（10例）、高血壓（8例）、消化道出血（7例）、高血糖（7例）、腹脹（6例）、滿月臉（5例）、惡心（4例）、頭暈（4例）、腹瀉（3例）、皮疹（2例）、痤瘡（1例）。其中3篇文獻[21，24-25]提及對不良反應處理的描述，經對癥處理后不良反應均有所緩解。由此推測，不良反應的發生與基礎治療，例如糖皮質激素的使用有一定的相關性，但因文獻相關內容未詳細描述及未提及是否經過因果關系關聯性分析，故無法對此推斷進一步明確。

2.4 發表偏倚分析 以MD為橫坐標，SE（MD）為縱坐標繪制漏斗圖，對效應指標丙氨酸氨基轉移酶（ALT）進行發表偏倚分析（圖10），漏斗圖示各點形成圖形并不呈現左右對稱，提示該Meta分析可能存在發表性偏倚。

圖10 谷丙轉氨酶（ALT）的發表偏倚漏斗圖

3 討論

中醫認為，AIH 屬“黃疸”、“脅痛”、“痞滿”、“嘈雜”、“鼓脹”等病證范疇，但尚未形成統一的病因、病機、癥候分型等認識。AIH的中醫治療多以辨證論治、個體化、整體治療等思想為基礎，綜合分析后遣方用藥，療效較肯定、不良反應較少。西醫同樣未能完全闡明AIH的病因和發病機制，目前以潑尼松（龍）單藥或是潑尼松（龍）聯用硫唑嘌呤作為首選方案，布地奈德、嗎替麥考酚酯、他克莫司等藥物作為二線方案[5，13-14]。AIH對糖皮質激素應答反應良好，但需長期治療，且副作用明顯，因此中醫及西醫相互取長補短十分具有必要性。已有文獻報道，中醫藥能縮短AIH治療中激素應用療程、降低激素副作用、提高西藥治療AIH的臨床療效[26]。

本文納入10篇文獻，各文獻樣本含量從40到120例不等，共納入652例患者。Meta分析結果顯示，中西醫結合治療改善AIH與單純西醫相比具有優勢。中西醫結合治療能更有效地減輕AIH對患者肝細胞的損害，促進膽汁排泄和蛋白合成，提高治療總體有效率等，且優于單獨西藥治療。

本研究尚存在一些局限性和不足之處：（1）本研究文獻僅來源于中英文數據庫，未檢索其他語種文獻，且最終僅納入中文文獻，可能存在一定的發表偏倚；（2）本研究所納入文獻質量一般，多數沒有描述隨機化方法，未提及盲法、分配隱藏等，易導致偏倚產生，影響研究結果可信度；（3）本研究納入的文獻局限于臨床癥狀、體征及實驗室指標的證據，缺乏組織學研究證據，缺少更詳細的不良反應描述等，不利于探究更深入的療效評價標準；（4）納入各研究的西藥方案及劑量、中藥方案及劑量和研究治療周期不盡相同，可能對研究結果存在一定的影響。

綜上所述，中西醫結合治療AIH較單用西藥治療AIH的總體有效率更高，并能更顯著地減輕AIH對患者肝細胞的損害，促進膽汁排泄、加速蛋白合成等。該結論經循證醫學系統評價，具有一定可信度。迫切需要在未來開展更多的大規模、多中心、前瞻性的隨機臨床試驗，以獲得更可靠的循證醫學證據。