遺忘型輕度認知損傷患者半球間鏡像同倫功能連接變化

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(1.首都醫科大學宣武醫院放射科，3.神經內科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學北京市重點實驗室，北京 100053；4.中國科學院行為科學重點實驗室，北京 100101)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)是臨床最常見的進行性神經變性疾病，可分為臨床前期、輕度認知障礙(mild cognitive impairment， MCI)和癡呆3個階段[1]。MCI患者存在與年齡不符的記憶缺陷，但仍能維持完好的日常生活能力，且達不到癡呆診斷標準。遺忘型MCI(amnestic MCI， aMCI)是AD的前驅階段，為目前主要研究對象。基于靜息態fMRI的大量研究[2-4]顯示AD和MCI患者腦功能出現明顯變化，存在不同腦區間及腦區內功能連接異常，但鮮見對aMCI患者半球間功能連接變化的研究。機體活動的和諧統一有賴于大腦半球間腦區的協同作用，而左右大腦半球內相同起源的神經元自發活動具有高度同步性，又稱同倫性，且廣泛存在，以維持左、右側大腦半球功能的基本一致[5-6]。鏡像同倫功能連接(voxel-mirrored homotopic connectivity， VMHC)是近期快速發展的一種腦功能測量方法，能夠較可靠地評價大腦半球間功能同步性，可重復性較高，已被用于研究精神分裂癥、癲癇、抑郁癥、藥物成癮、早期盲等疾病[7-9]。本研究采用VMHC觀察aMCI患者半球間的功能同倫性變化，并以同倫差異腦區為種子點進行全腦功能連接分析，探討aMCI患者半球間及半球內的功能改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年9月—2014年2月于我院記憶障礙門診就診的47例aMCI患者(aMCI組)，男20例，女27例，年齡53～79歲，平均(64.2±8.7)歲；受教育年限3～20年，平均(10.15±4.13)年。納入標準：有記憶減退主訴，并經知情者證實；有客觀的單領域或多領域認知功能減退，低于同年齡和同教育程度者均值的1.5倍標準差；日常生活能力正常；不符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》(第四版)制定的癡呆診斷標準；臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating scale， CDR)評分為0.5分；簡易精神狀態評價量表(mini-mental state examination， MMSE)評分界值為19分(文盲)、22分(小學)或24分(初中及以上教育程度)；右利手。排除標準：血管性MCI；漢密爾頓抑郁量表評分>24分；可引起認知功能損傷的其他神經系統相關疾病；腦外傷所致MCI；其他可引起認知功能損傷的系統性疾病；精神病病史；不能配合完成MR檢查。

收集同期正常老年人43名(對照組)，男21名，女22名，年齡55～79歲，平均(67.6±8.8)歲；受教育年限1～22年，平均(12.04±4.77)年，均為右利手；均無記憶障礙主訴，既往無認知功能障礙病史。排除目前服用可引起認知功能變化的藥物者。

所有受試者均經系統性臨床檢查及神經認知評估，包括MMSE、CDR和聽覺詞語學習測試(auditory verbal learning test， AVLT)，于評估后2周內接受MR掃描。本研究獲首都醫科大學宣武醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR掃描儀。首先行常規顱腦掃描，采用三維磁化準備快速梯度回波序列行矢狀位結構像掃描，范圍覆蓋全腦；掃描參數：TR 1 900 ms，TE 2.2 ms，翻轉角15°，層厚1 mm，無層間隔，FOV 250 mm×250 mm，矩陣448×512，共掃描176層。靜息態fMRI采集過程中囑受試者保持靜止、閉眼、清醒狀態，采用EPI序列，TR 3 000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，FOV 256 mm×256mm，矩陣64×64，層厚4 mm，無層間隔，共掃描28層，掃描時間6 min 20 s。

1.3 數據處理 采用AFNI和FSL軟件處理fMRI數據。首先將原始DICOM文件轉換為NIFTI格式文件，進行數據預處理，包括層面時間差校正、頭動校正、去線性漂移等，然后通過對生理信號進行建模，剔除生理噪聲。使用DARTEL法生成模板后，配準到蒙特利爾神經病學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標準空間；回歸協變量包括頭動參數、腦白質信號及腦脊液。使用T1W解剖結構像生成對稱的大腦半球模板，計算半球間功能連接；然后抽取時間序列，計算兩側半球配對的特定體素與其鏡像體素間BOLD信號的Pearson相關系數，進行FisherZ轉換后獲得VMHC值。采用FSL的最小二乘回歸模型，以雙樣本t檢驗對aMCI組與對照組間VMHC值進行比較，獲得組間VMHC有差異腦區，并進行高斯隨機場校正，以體素水平閾值P<0.001為差異有統計學意義，自動估算有效平滑核獲得對應的簇水平P<0.05(FWE校正)為差異有統計學意義。

采用AFNI軟件進行全腦功能連接分析，以上述VHMC法處理所得組間差異明顯的腦區為種子點，與全腦其他體素進行時間序列相關分析，獲得成對體素的相關系數；利用FisherZ轉換使所得的相關系數呈正態分布，對Z值進行基于體素的t檢驗，以此獲得與選定種子點有顯著連接的腦區。以單樣本t檢驗獲得組內功能連接[t≥2.16，P<0.05(AlphaSim校正)，簇體素數>10個]，以雙樣本t檢驗獲得aMCI組與對照組間功能連接差異腦區[t≥2.056，P<0.05(AlphaSim校正)，簇體素數>10個]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計分析軟件。計量資料以±s表示。以獨立樣本t檢驗比較aMCI組與對照組間年齡和受教育年限，2組間性別比較采用χ2檢驗。對aMCI組VMHC值差異腦區的功能連接值與臨床認知量表評分行Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

aMCI組與對照組間性別(χ2=0.70，P=0.41)、年齡(t=1.83，P=0.99)、受教育年限(t=2.02，P=0.36)差異均無統計學意義。aMCI組患者MMSE評分為(25.17±2.92)分，CDR評分均為0.5分，AVLT評分中即刻記憶、短延遲記憶、長延遲記憶、線索記憶和再認評分分別為(7.22±1.73)分、(9.39±2.73)分、(10.94±2.15)分、(11.33±2.52)分和(13.06±1.80)分。

2.1 VMHC分析 aMCI組和對照組全腦VMHC均出現明顯的腦連接現象(圖1)。與對照組比較，aMCI組雙側額下回、殼核、前島葉皮層兩側半球間VMHC連接減低(P均<0.05，FEW校正，圖2)，無VMHC增高腦區。

2.2 基于種子點的功能連接分析 以雙側額下回、殼核、前島葉為種子點行全腦功能連接分析，結果顯示aMCI患者前島葉皮層與默認網絡(default mode network， DMN)腦區中的后扣帶回(posterior cingulate cortex， PCC)、內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex， MPFC)間功能連接增加(圖3A)；前島葉皮層與注意控制網絡(attention control network， ACN)腦區、小腦間功能連接減低(圖3B)。未見與雙側額下回及殼核功能連接增加和減低腦區。

圖1 全腦VMHC圖譜 A.對照組； B.aMCI組

圖2 與對照組比較，aMCI組VMHC降低腦區

2.3 相關性分析 左側前島葉皮層與MPFC及PCC功能連接增加與患者AVLT評分中的再認評分呈正相關(r=0.38、0.33，P均<0.05)。aMCI組全腦VMHC與臨床評分均無明顯相關(P均>0.05)。

3 討論

同倫功能連接是大腦內在功能結構中最顯著的特征之一，可能反映大腦半球間的交流對于整合認知和行為相關的腦功能的重要性[10]。本研究采用VMHC方法分析aMCI患者的靜息態腦功能，結果發現，與對照組比較，aMCI組雙側額下回、前島葉皮層和殼核間存在同倫功能變化；進一步功能連接分析發現，aMCI患者前島葉皮層與DMN中MPFC及PCC腦區間功能連接增強，且左側前島葉皮層與MPFC及PCC功能連接增加與患者AVLT(再認)評分呈正相關(r=0.38、0.33)，同時前島葉皮層與ACN間功能連接減低。aMCI患者腦功能同倫變化以及與腦DMN、ACN網絡間改變提示其已出現特定腦區的功能連接變化，可能與疾病引起認知下降及與為補償認知下降而發生的腦不同網絡間的認知補償相關。

老齡化和認知的支架理論認為機體依賴額區的補償，以對抗老化或神經退行性疾病引起的認知下降[11]。額下回和島葉是額區的重要組成部分。額下回是背外側前額葉的重要組成部分，參與編碼階段對準備記憶事物的細化、組織以及回憶階段對信息取回的殼核不僅參與運動，在概率學習任務和工作記憶任務中也很活躍，是引起AD和MCI患者認知改變的非常重要的結構，且其體積下降與老年人認知功能損傷呈線性相關，并可能成為MCI向AD轉歸的重要預測因子[18]。

圖3 aMCI患者與前島葉皮層功能連接有差異的腦區 A.前島葉皮層與DMN腦區PCC和MPFC功能連接增強； B.前島葉皮層與ACN腦區、小腦間功能連接減低

維持和監視，在認知控制中起重要作用[12]。研究[13]顯示，額下回活性更高的老年人更易完成記憶任務。另一項研究[14]顯示，在攜帶APOEε4基因的AD高危人群中，認知能力完整者額下回激活度高于認知能力下降者。島葉對于語義認知非常重要，前島葉皮層是腦突顯網絡(salience network， SN)的重要組成腦區[15]。正常人島葉皮層的興奮與復雜動詞記憶存儲任務以及記憶編碼任務有關[16]。Balthazar等[17]的研究表明，SN前部功能連接改變可預測AD患者行為癥狀。He等[18]發現，與正常對照組相比，AD患者SN網絡內及網絡外功能連接均發生復雜變化，且這種功能連接變化與認知行為水平相關。

本研究以額下回、前島葉和殼核為種子點做全腦功能連接，發現aMCI患者前島葉皮層與腦DMN的關鍵腦區PCC、MPFC出現功能連接增加，與ACN間功能連接減低。作為互相拮抗的2個網絡，DMN和ACN均與記憶相關[19]。島葉與DMN間聯系增強是對aMCI患者認知能力下降的補償，與既往研究[19]一致。研究[20]表明額頂控制網絡在aMCI時期出現明顯功能減退，可能與執行功能早期受損有關；與DMN相似，DMN和控制網絡均受包含島葉在內的SN的調制，病程進入AD期后，大腦大范圍嚴重受損不足以支持這種補償機制，故功能連接增強現象隨之消失，為以影像學手段區分aMCI與AD提供了可能性。

總之，本研究通過VMHC發現aMCI患者額下回、前島葉和殼核腦區出現功能同倫性減低；基于異常腦區的功能連接發現前島葉皮層與DMN、ACN功能連接存在異常，結果相互拮抗。本研究進一步表明aMCI是一種失連接綜合征，不僅存在半球間功能異常，不同腦區間、網絡間也存在連接異常，為進一步理解aMCI發病機制提供了證據。