阿爾茨海默病多模態MRI形態和功能研究進展

董俊伊， 苗延巍

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是由腦完整性發生一系列變化所引起、以進行性認知功能障礙和記憶力損害為特征的神經退行性疾病[1]，其病因和發病機制尚不十分明確。預計至2050年，全世界AD患者將多達2660萬[2]。

AD的神經病理特征包括神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)和β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)斑塊形成。最新的阿爾茨海默病診斷標準指出，AD是包括輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)在內的連續病程，MCI是AD的前驅形式，以神經認知功能障礙為特征，但未達到癡呆的程度，功能障礙較輕[3]。AD包括病理生理學階段和臨床階段，且病理改變開始時間較臨床癥狀出現時間約早10年甚至更長。

目前尚無治愈AD的方法，對癥治療的療效也很有限，因此早期診斷對選擇優化治療和判斷預后具有重要意義，與臨床資料相關的影像學檢查可能有助于確定AD的潛在機制和治療目標。MRI是診斷和評估AD的重要影像學方法，近年來發展迅速。本文就AD患者腦結構、血流灌注、代謝以及功能等MRI改變逐一進行綜述，以期在疾病早期對其進行診斷，并在此基礎上進行臨床干預，進而改善患者的預后。

腦體積及皮層厚度改變

隨著生理性老化，灰質(grey matter，GM)和白質(white matter，WM)的體積緩慢下降，而這種萎縮進程在AD患者中會加快。

1.灰質萎縮

2011年國家AD 型癡呆(AD dementia，ADD)和MCI老化標準研究所將海馬萎縮納入AD的診斷標準[4]。Oosterman等[5]發現彌漫性海馬萎縮與AD患者的執行功能和記憶缺陷有關。并且Li等[6]的研究表明隨著疾病的進展，在顳中回、海馬旁回及梭形回均存在GM體積丟失。在臨床前AD患者中，海馬和內嗅皮質體積以及海馬和海馬旁厚度與言語記憶有關[7]。Jagust等[8]的研究結果顯示，AD患者內側顳葉(medial temporal lobe，MTL)體積減少與記憶衰退之間存在關聯。隨著疾病進展，MCI和ADD患者可出現言語和記憶功能的惡化，且與海馬體積和MTL厚度的下降有關[9]。Bonner-Jackson等[10]發現，遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)患者中視覺和記憶功能與海馬體積有關。對海馬亞區的研究表明，aMCI和ADD患者中海馬海馬CA1區體積下降與回憶能力顯著相關[11]。上述腦區的萎縮和變薄都與記憶力下降有關。隨著時間的推移，部分患者由MCI進展為AD，這類患者中額下回的體積減少與言語記憶功能的下降有關[12]，提示顳外受累可能是疾病進展的一項預測因素。

2.白質完整性改變

雖然AD主要與GM體積丟失相關，但伴隨的WM變化在認知表達中仍然起到重要作用。描述大腦WM完整性的擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)參數通常在AD患者中存在變化，全腦各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值可能是反映疾病嚴重程度的整體標志，但并非特征性的量化指標[13]。Westlye等[14]發現在APOEε4載體中，MTL的白質完整性的喪失與較差的記憶力表現具有相關性。Zhuang等[15]的研究表明，反映MTL的WM完整性的其它因素也可作為2年內由CNC轉換為MCI的預測因子，這可能被用作早期診斷的生物學標志物。MTL的WM體積和完整性與MCI和AD患者的記憶功能持續呈正相關[16]。Patric等[16]發現MCI患者中楔前葉WM體積減少也與記憶力下降相關。除了這些WM體積和完整性變化之外，Motonobu等[9]報道，MCI患者的雙側腦室周圍區域的白質高信號(white matter hyperintensities，WMHs)數量增加，表明血管損傷增加，其與患者的回憶能力較差可能具有相關性。

Capizzano等[17]的研究結果顯示，與對照組相比，AD患者的WMHs數量更多，其中大部分位于額葉。這表明AD患者脫髓鞘和軸突喪失較正常人群顯著增加[18]。van Straaten等[19]研究證實腦室周圍WMHs可預測患者MCI至AD的進展，即WMH評分增加1分，轉換風險增加59%。

灰白質微結構改變

Sexton等[20]發現在AD患者中，包括海馬體在內的額葉、枕葉、頂葉和顳葉內均存在平均擴散率(mean diffusivity，MD)的升高，扣帶回、胼胝體、上外側束和鉤狀束的FA值減低。Brueggen等[21]發現基底前腦MD值升高可能增加MCI進展為AD的風險，并且FA和MD值的異常與記憶和執行功能障礙有關。

Falangola等[22]首次證實與對照組相比，AD組及MCI組的白質微結構擴散峰度指標異常，表現為AD組中前額葉白質、顳葉白質、胼胝體膝部和放射冠的平均擴散峰度(mean kurtosis，MK)和徑向擴散峰度(radial kurtosis，Kr)值明顯降低；MCI組中前額葉白質的MK和Kr值降低，并且放射冠區的所有峰度指標[MK，Kr和軸向峰度 (axial kurtosis，Ka)] 值均降低。胡瑞等[23]對腦灰質核團的研究發現，與對照組相比，AD 組尾狀核頭的MK值、黑質的峰度指標(MK、Ka 和Kr)升高，丘腦的峰度值及齒狀核的Ka 值減低；MD值在丘腦、尾狀核頭、殼核、紅核和齒狀核中明顯升高，軸向擴散系數(axial diffusivity，Da)值在丘腦、尾狀核頭、殼核、蒼白球、齒狀核中明顯升高，尾狀核頭、蒼白球及齒狀核的徑向擴散系數(radial diffusivity，Dr)值升高；蒼白球和黑質的FA值顯著減低，而尾狀核頭、紅核和齒狀核的FA值顯著升高，因此推斷出AD患者灰質核團存在微結構的病理性改變。上述結果表明，峰度參數更有助于AD的早期診斷和進展評估，是更為可靠的生物學標志物[22]。

血流灌注變化

Fleisher等[24]發現在臨床前AD患者中可檢測到MTL的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)減少。Mak等[25]發現AD和MCI患者的后扣帶回(posterior cingulate gyrus,PCG)、前葉、枕葉、顳葉和頂葉皮質區以及AD患者的額葉、眶額皮質以及海馬區存在低灌注；與MCI患者相比，除了丘腦和顳中回結構(包括海馬和杏仁核)之外，AD患者的顳葉、頂葉、額葉和眶額區皮層的CBF顯著下降。與健康老年人比較，MCI患者與認知功能相關的腦區血流灌注存在明顯差異。Dai等[27]研究發現在MCI患者的基底節、杏仁核和海馬區以及AD患者的前扣帶回，CBF的增加是有限的，這表明腦內有腦血管損傷的代償機制。Chao等[28]提出除認知功能惡化外，局部低灌注還與MCI發展至AD的進程具有相關性。動脈自旋標記(arterial spin labelling，ASL)技術腦灌注成像可將AD與血管性癡呆(vascular dementia,VaD)、路易體癡呆(demenia with Lewy bodies,DLB)和額顳區癡呆(frontotemporal dementia，FTD)區分開來：與VaD患者比較，AD患者的額葉和顳葉的CBF顯著降低；雖然DLB患者的大腦內存在廣泛的低灌注，但不包括顳葉區域。相比較而言，顳葉和額葉區域的CBF降低分別為AD和FTD的特征性表現[29]。

代謝物的變化

1.細胞特異性代謝物的變化

Duffy等[30]研究證實，AD患者的大腦內N-乙酰天冬氨酸(N-aceytl aspartate，NAA)水平下降，反映了腦內成熟神經元的丟失或功能障礙。此外，在MCI和AD患者中，腦內肌醇(myo-inositol，MI)水平升高，反映了膠質細胞的活化。Jahng等[31]研究表明NAA水平隨年齡和AD的進展而降低，且AD患者的NAA和肌酸(creatine，Cr)濃度最低，其次是MCI患者，而在年輕的認知正常者中PCG /楔前葉區域中濃度最高，這些結果提示，神經功能障礙的增加和膠質細胞的激活在MCI和AD中言語記憶的惡化中起著一定的作用。升高的谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平和記憶力下降提示MCI的早期補償[30]。臨床上，NAA減少可預測癡呆和認知功能障礙，且NAA/Cr和NAA/MI可鑒別AD和VaD，谷氨酸和谷氨酰胺(glutamine and glutamate complex，Glx)/Cr可鑒別DLB和AD[32]。Su等[33]發現，AD患者的Glx/Cr比VaD患者低，但比DLB患者高。這些分子可能是追蹤疾病進展的標志物，未來的縱向研究應調查特定區域內這些分子水平與認知衰退的相關性。

2.大分子蛋白含量的變化

Kucharczyk等[34]發現在人類的大腦內磁化傳遞交換由髓磷脂控制。Harrison等[35]的研究結果表明，前向交換率(kf)等其它磁化轉移指數對代謝和炎癥因子較敏感。既往研究中發現AD和MCI患者的大腦內存在磁化轉移異常[36]。有研究證實這些異常與整體認知功能的改變有關，一般用髓鞘損傷來解釋這一異常[37]。然而，最近一項基于定量磁化轉移的研究結果表明，kf是對AD最敏感的參數，在AD患者的關鍵大腦區域，如海馬、PCG、顳葉和頂葉，存在kf值的降低[38]，這些變化可能反映了AD患者中常見的與神經元變性有關的線粒體功能障礙。肌醇被認為是膠質細胞增生的標志，Haris等[39]利用肌醇化學交換飽和轉移(myo-inositol chemicalexchange saturation transfer,MICEST)技術對APP-PS1轉基因小鼠模型進行掃描，發現其腦內MICEST值比野生對照組高50%，這與通過質子光譜檢測的肌醇含量的結果是一致的。Wang等[40]發現，與健康人群比較，AD患者雙側海馬的氨基質子轉移加權(amide proton transfer weighted，APTw)信號強度顯著增高，且與簡易精神狀態量表評分之間呈顯著負相關。AD患者腦內存在一些異常沉積的蛋白，如α-突觸核蛋白、Tau蛋白、Ab寡聚體和TDP-43蛋白等[41]，而異常沉積的蛋白可能導致AD患者雙側海馬的APTw信號強度增加以及認知功能受損。因此，可以利用APTw信號強度增加的程度來進一步反映認知功能的受損情況。

3.鐵沉積變化

李思瑤等[42]采用磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)技術中的相位值來評估AD患者與正常對照組腦內鐵含量的差異，結果顯示AD組雙側海馬、蒼白球、尾狀核、黑質、右側額葉皮質及左側殼核的相位值較對照組明顯降低，說明鐵沉積量顯著增加。董晨羽等[43]研究證實AD組的左側尾狀核、右側尾狀核和右側黑質的相位值較對照組顯著降低，而且雙側尾狀核和雙側黑質的相位值與簡易智力狀況量表(mini mental state examination，MMSE)評分呈正相關，進一步說明鐵沉積越多，MMSE評分越低。丁蓓等[44]發現AD患者穹窿及雙側扣帶束后部區域的鐵沉積與FA值減低存在顯著相關性，由此說明鐵的異常沉積可能是AD患者白質損傷的病因之一。Ding等[45]發現AD 組雙側海馬體部、內嗅皮質、額葉皮質、尾狀核頭部及殼核的相位值比對照組減低，進一步說明上述部位鐵含量的增加。

功能連接改變

1.臨床前AD

具有AD風險的個體即使在記憶缺陷發生之前也表現出血氧水平依賴性反應的變化。Han等[46]研究表明臨床前AD患者存在PCG和楔前葉激活減少，額葉激活增加，MTL過度激活，而Adamson等[47]的研究結果顯示，臨床前AD者的APOEε4載體MTL處于低激活狀態。Erk等[48]在存在主觀記憶障礙的個體中也觀察到額葉過度激活。臨床前AD中的這些激活模式提示這些區域內的補償機制使得患者能在一定時間內維持正常的認知水平。

Quevenco等[49]發現在APOEε4載體中，語言記憶下降與前后連接減少有關。Matura等[50]研究表明語言記憶減退與左側顳內側回與默認模式網絡(default mode network,DMN)和執行控制網絡連接的減少有關。當情景記憶能力與DMN區域的結構變化有關時，基于任務的功能性磁共振成像顯示該區域失活減少而且靜息態功能磁共振顯示這個網絡的連通性下降，由此推測該網絡在AD中發揮重要作用，并且可用于早期診斷。

2.MCI和AD

Yassa等[51]的一項研究結果顯示CA3/齒狀回過度激活，而內嗅激活減少，這表明MTL中的差異性可能是由MTL結構和海馬亞區的不同激活模式所引起的。Celone等[52]發現臨床癡呆評分較低的MCI患者具有海馬區域的過度激活和DMN區域的失活減少，而激活模式在臨床癡呆評分較高的MCI患者中完全相反。Clement和Belleville[53]根據認知表現將MCI樣本分為兩組，發現在認知能力下降的MCI患者中，言語記憶任務期間的額葉激活減少。據報道，認知能力下降的MCI患者的顳頂區也受到影響，這些區域在圖像或場景編碼任務中處于低激活狀態[54]。但是也有研究結果顯示這些區域處于高度激活狀態[55]。在AD患者中，MTL激活減少和PCG /楔前葉過度激活或失活減少是最一致的發現。

在MCI和AD患者中，DMN連接減少和情景記憶下降之間的關系仍然存在。Xie等[56]研究了MCI萎縮區域之間的連通性，結果表明海馬、前葉、島葉、中央后回和額葉的萎縮以及這些區域之間連通性的降低，均與較差的記憶力有關。Franzmeier等[57]將rsfMRI和氟脫氧葡萄糖-正電子體層攝影掃描結合起來，揭示了額葉皮質功能連接性與大腦前葉低代謝的相互作用，結果顯示隨著額葉連接性的降低，大腦前葉代謝低下與記憶能力下降有關，而在MCI額葉連通性較高的情況下，這種關聯更低。這項研究表明，記憶能力不僅依賴于功能連接，還依賴于DMN區域的代謝。

多模態MRI可以將幾種不同的技術結合起來同時研究AD患者腦形態和功能的變化，有助于進一步闡明AD的病理生理學機制和評估病情程度。