年齡和雌激素對絕經后婦女骨轉換生化指標的影響

趙利濤 呂海文 薛鵬舉

1.海南省第三人民醫院疼痛脊柱微創中心，海南 三亞 572000 2.河南科技大學第二附屬醫院脊柱外科，河南 洛陽 471000

全球范圍內，骨質疏松癥以驚人的速度發生，并且正在成為一個主要的健康問題，特別是在絕經后婦女中，會導致高發病率和死亡率。該病的特點是骨量低，骨組織結構惡化，導致骨脆性增強，并隨之增加骨折風險[1]。全球約有2億人患有這種慢性代謝性疾病。性別、體質指數(BMI)和生活方式相關因素是導致骨質疏松增加的重要原因，年齡也是影響骨代謝的重要因素。在童年和青少年時期，新骨的形成比舊骨的吸收要快，骨形成速度在30歲左右時達到峰值，此后骨吸收緩慢開始超過骨形成，骨質疏松性骨折風險在50.5歲后7～8年內加倍[2]。更年期發生在骨形成和骨吸收不平衡時，并且過度再吸收會導致負重塑平衡，導致骨質疏松癥和其他代謝性骨病。隨著絕經的開始，骨質流失迅速，且在接下來的5～10年中約年骨質流失可達為2%，這在絕經后早期是最高的。在絕經過渡期間發生的激素變化在這種疾病的發展中起著至關重要的作用[3]。在不同的激素中，睪酮和雌激素有助于維持整個身體的骨骼結構。雌激素是骨骼生長的最佳刺激物，負責維持女性的骨量。然而，絕經后，雌激素水平降低，使在絕經后婦女中存在骨病的風險。在歐洲和美國，約有30%的男性和40%的絕經后婦女預計會在骨質疏松癥中度過余生[4]。然而，亞洲人口中骨質疏松癥的發生率要高得多，據估計，到2050年，約有50%的人將成為骨質疏松癥的受害者[5]。此外，這個問題更多集中在居住在農村地區的人群，發展中國家的大部分人口生活在骨質疏松癥患者未確診的社區。迄今已有數項研究記錄了來自世界各地絕經后婦女的骨質疏松癥信息。然而，來自國內絕經后婦女的基于社區的數據在文獻中很少。因此，本研究旨在調查高危絕經后婦女骨轉換及相關疾病的狀況。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

選取在2016年1月至2018年1月期間在我院就診的女性患者作為研究對象。排除標準：因子宮切除術或任何其他原因導致閉經的婦女，除自然原因外，患有類風濕性關節炎的患者，任何激素替代療法或任何服用骨相關藥物的患者，有糖尿病史，甲狀腺疾病，黃疸和肝病的患者，那些吸煙量大和/或酗酒的人均被排除在研究之外。

1.2 資料收集

496名女性資料基于問卷調查。其中絕經前244例，絕經后女性252例。根據問卷調查結果，從每個個體取得書面知情同意書，將個體歸入絕經前和絕經后。收集有關患者一般信息(年齡和性別)，絕經期、初潮年齡、子宮切除史、骨相關藥物攝入量以及任何激素治療等信息，并以臨床資料形式記錄。每個女性采集約5 mL的靜脈血來測定生化參數。以血清鈣、血清磷和血清堿性磷酸酶(ALP)水平作為骨轉換的生化指標。用于測定的標準方法基于HumaStar 300相應的試劑制造商(Human Gm Bh，Germany)提供的指南，HumaStar 300是一種全自動分析儀。血清鈣的參考范圍為8.1～10.4 mg/dL，血清磷為2.5～5.0 mg/dL，血清ALP的正常活性為44～174IU/L。采用化學發光免疫分析的技術，使用MAGLUMI 1000 plus對每個個體進行激素測定，尤其是雌二醇水平檢測。雌二醇的正常范圍在絕經后階段為10～66 pg / mL，而在絕經前階段為236～251 pg/mL(在制造商的指南中提供)。檢測靈敏度小于8pg/mL。批內變異系數(CV)為8.20，水平為4.82。

1.3 統計學處理

使用SPSS 21.0軟件分析數據。Student’s-t檢驗用于分析絕經前和絕經后婦女骨轉換的生化指標。同樣，Pearson相關系數用于評估激素和年齡相關因素與絕經后婦女骨轉換生化指標的關系。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入496名女性，絕經前244人平均年齡為40.0±7.5歲，其余絕經后252人平均年齡為58.0±11.5歲。 初潮的平均年齡為12.9±1.4，研究人群的平均年齡為47.2±4.7歲。大約70.9%的女性體質指數正常，而肥胖的比例為29.1%，而絕經后組肥胖的發生率[154 (31%)]高于絕經前組[98 (19.8%)]。

本研究中，觀察到與絕經前婦女相比，絕經后婦女血清鈣水平和雌二醇水平顯著下降(P<0.05)。 然而，與絕經前婦女相比，絕經后婦女的血清磷和堿性磷酸酶水平顯著增加(P<0.05) (表1)。與絕經后早期組(I組，絕經后5年內)相比，絕經后晚期組(II組，絕經大于5年)平均血清鈣和雌二醇水平顯著下降，而II組絕經后婦女ALP水平顯著升高(P<0.05)。

表1 在絕經前和絕經后婦女中骨標志物的平均比較

在絕經后婦女中，雌二醇水平在晚期組顯著降低 (P<0.05)。 與正常體重組相比，肥胖組的血清磷顯著降低(P<0.05)。與絕經后BMI正常婦女相比，肥胖絕經后婦女的血鈣水平既沒有顯著增加，也沒有ALP水平的下降。 最重要的是，肥胖女性的雌二醇水平顯著高于絕經后組體重正常者 (表2)，雌二醇水平顯著高且磷水平顯著低(P<0.05)。

表2 絕經后婦女人口學和臨床特征與不同骨標志之間的關系

另外，隨著年齡增加，血清鈣水平降低。絕經前婦女年齡與鈣之間沒有顯著的負相關，但在絕經后婦女中，年齡與鈣之間有顯著的負相關(P<0.05)。同樣，絕經前組的年齡與磷無明顯負相關，絕經后組也沒有正相關。在絕經前婦女中，年齡和ALP之間并無顯著負相關，但在絕經后婦女年齡與ALP呈顯著正相關(P<0.05) (表3)。

表3 年齡與絕經前和絕經后婦女骨標志物的相關性

回歸分析顯示絕經前婦女的鈣和雌二醇水平之間存在強烈的負相關，而與絕經后婦女的相關性則為正相關(圖1 A、B)。在絕經前婦女中，磷水平與雌二醇呈顯著正相關，而在絕經后組中觀察到顯著的負相關(圖1 C、 D)。最后，絕經前女性中ALP與雌二醇呈顯著正相關，而絕經后婦女中ALP呈負相關，但是無統計學差異 (圖1 E、F)。

此外，進行了雌二醇水平和骨標志物之間的經年齡和BMI調整后的部分相關性分析。在分析中，所有骨標志物在絕經后婦女中無顯著相關性，鈣和ALP水平與未調整分析中雌二醇水平顯著相關。調整后的分析中絕經前婦女的ALP和鈣水平與雌二醇水平顯著相關 (表4)。

表4 雌二醇與骨標志物經BMI和年齡校正后的部分相關性

3 討論

圖1 在絕經前和絕經后婦女骨標志物與血清堿性磷酸酶之間的相關性Fig.1 Correlation between bone markers and ALP in pre- and postmenopausal women

絕經后婦女骨質疏松癥高度相關的危險因素是雌激素缺乏。此外，與年齡有關的因素也會導致骨質疏松性骨折的風險。絕經后婦女的骨質疏松癥可能會長時間無癥狀，唯一的跡象是骨轉換的生化指標發生變化[6]。近年來，隨著國內中老年人口增加，中老年人群的健康越來越受到人們的關注。特別指出的是本研究中納入對象1組屬于絕經后早期，在我們經濟發展不均的國家，他們的退休生活缺乏體力活動或經濟條件不佳，面臨著營養不良的問題。這表明大多數女性可能有患骨關節疾病的風險，這是一個值得關注的問題。因此，這需要不斷努力關心絕經后婦女的骨質量。在這項研究中，與絕經前婦女相比，絕經后組肥胖婦女的人數更多。這可能是由于雌激素在絕經后婦女中的作用降低導致脂質代謝紊亂[7]。絕經后骨質疏松癥是由于雌激素對骨骼的影響減少而引發的，這導致了骨轉換的急劇加速，并導致過度的破骨細胞活性失衡[8]。骨密度(BMD)和生化參數估計是最常見和最簡單的評估破骨細胞活性的工具。在國內一些經濟落后地區監測骨密度、羥基磷灰石晶體大小、小骨連接性和骨微損傷是困難的，甚至不可能診斷和預測骨質疏松癥。因此，監測生化骨轉換標志物是我們研究的重點領域。

與絕經前婦女相比，絕經后婦女的血鈣顯著降低(P<0.05)，而磷和ALP水平顯著增加(P<0.05)。周邊國家研究同樣發現鈣、磷及ALP水平與我們的研究結果相似，研究均發現絕經后婦女鈣水平顯著降低，但血清ALP水平顯著升高[6]。雖然結果與我們的研究相似，但這些以醫院為基礎的研究與這項與我們一樣的研究是一個只覆蓋健康人群的地區的研究。這可能有助于排除與骨轉換相關的混雜因素。與本研究結果類似，來自全球不同地區的骨轉換標志物的生化改變幾乎相同[4,9]。與這些發現相反，一些研究也顯示血清磷和堿性磷酸酶水平在絕經前和絕經后婦女無顯著變化。 Onyeukwu等[10]指出，與絕經前婦女相比，絕經后婦女血清鈣水平顯著降低，但血清磷和堿性磷酸酶水平無顯著差異。這可能是由于雌激素減少導致絕經后婦女骨吸收。

一般來說，女性在絕經期間和絕經后每年喪失大約1%的BMD[11]。骨量丟失在絕經后3～4年達到高峰，然后逐漸下降，最終每年的骨量丟失率保持在1%至1.5%左右[2]。Harlow等[12]將絕經5～6年定義為絕經早期，絕經5年以上為絕經后晚期。本研究顯示，與絕經晚期相比，絕經后早期婦女的血清鈣水平顯著降低且ALP水平顯著升高。在Indumati等[13]進行的一項研究中也發現了類似的結果，這表明隨著年齡的增長，骨量繼續下降，但在絕經晚期比在絕經后早期更慢[14]。這可能是雌激素對骨轉換率抑制作用的影響，這取決于年齡和BMI[15]。絕經后晚期組的血清雌二醇水平也明顯低于絕經后早期組。絕經后一段時間與雌激素顯著變化有關，最重要的是雌二醇水平下降約60%。但是，一些研究人員報告說，絕經后早期和晚期之間鈣、磷和ALP水平沒有顯著變化[10]。這種類型的結果可能是由于研究人群和地理差異的差異造成的。

在絕經后，卵巢停止產生大量的雌二醇，因此，與雌二醇缺乏相關的癥狀和疾病對女性健康更為重要[10]。總之，雌激素水平在絕經前和絕經后之間的比較有7～10倍的下降[7]。在調整與骨量丟失有關的危險因素后，包括調整類風濕性關節炎、酒精和煙草攝入量以及糖皮質激素治療后，雌二醇水平與絕經后婦女的血鈣水平呈現顯著正相關(P<0.05)。但在調整BMI和年齡后，血清鈣并沒有顯著的相關性。這解釋了隨著年齡增加和絕經后，鈣水平隨著雌二醇水平的迅速下降。最近來自不同研究的方法解釋了雌激素在調節鈣和磷中的有效作用。這種雌激素依賴性鈣調節機制提示了絕經后和年齡相關性骨質疏松癥發病的重要機制，絕經后，卵巢的雌激素產生減少[16]。這直接影響該群體中的骨骼狀態。因此，鈣補充可以減少絕經后婦女的骨質流失，這些婦女具有雌激素缺乏和鈣相互作用機制不平衡的特點。

在絕經前婦女中，ALP與雌二醇呈顯著正相關，而在研究中觀察到絕經后婦女呈負相關；在調整年齡和BMI后，ALP與絕經后雌二醇沒有發現強烈關聯。隨著年齡的增長骨量減少，現在已經確定的是，低骨量是所有骨質疏松性骨折的主要決定因素，骨質疏松癥的發病率隨著年齡增加而增加，根據世界衛生組織的定義，高達70%的80歲以上女性患有骨質疏松癥[16]。在我們的研究中，絕經前和絕經后兩組的骨轉換與年齡呈顯著正相關。關于骨轉換的生化標志物，鈣與絕經后婦女的年齡呈顯著負相關，而ALP與年齡呈顯著正相關。絕經后婦女骨質流失的年齡相關因素可能是由于維生素D水平不足以及甲狀旁腺素隨年齡增加而逐漸增加[16]。因此，在報告年輕和絕經后婦女的骨狀態之前，必須對維生素D缺乏及不足進行評估。

本研究表明，對激素和生化標志物的評估，可以很容易和方便地進行，有利于觀察絕經后婦女的骨轉換，及時診療婦女骨質疏松癥對于所需人群將有重大益處，并有助于減少農村等落后地區的死亡率和家庭負擔。