老年高血壓女性患者心率與骨密度相關性研究

楊靜 付阿丹 張旭艷

華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院內分泌科，湖北 武漢 430000

骨質疏松癥是快速增長的老年人群中重要的公共健康問題，它與骨折風險密切相關，會對生活質量產生不利影響，并增加發病率和死亡率[1-2]。骨質疏松癥與多種心血管疾病有關，包括高血壓。這種關聯被認為部分歸因于共同的風險因素，如年齡，以及涉及骨骼和心血管系統調節的共同潛在機制[3-4]，但產生這種關系的機制在很大程度上仍是未知的。先前的研究已經證明自主神經系統在骨代謝中起著一定的作用。在下丘腦的控制下，交感神經系統通過β2-腎上腺素受體能影響成骨細胞，增加交感神經張力導致更多的骨吸收和更少的骨形成[5]。自主神經系統對維持心血管功能也很重要，盡管自主神經功能障礙在骨質疏松癥和心血管疾病患者中的病理作用尚未闡明，關于這一主題的研究也很少。靜息心率(heart rate, HR)是一種簡單的、臨床上可行的指標，可反映基礎自主神經系統張力和缺血性心臟病及心力衰竭的風險因素[6]。最近HR已重新被評估為心臟代謝危險因素，高HR[≥80次/min(bpm)]與糖尿病，高血壓和代謝綜合征有關，盡管傳統上HR在80～100 bpm之間被認為是正常的。HR盡管其簡單但實用，心血管領域以外的人往往被忽視。骨質疏松癥和高血壓是影響老年婦女的常見慢性疾病。從公共衛生的角度來看，在老年高血壓女性中進行簡單的標志物鑒定是非常重要的，將有助于篩查骨質疏松癥高風險人群。先前的研究表明[7]，高HR(>80 bpm)是老年女性骨質疏松性骨折和冠心病相關死亡率的有力預測指標。盡管這種關聯的確切機制尚不清楚，但它反映了自主神經失調，所以認為高HR與骨骼和心血管系統疾病相關。因此，筆者試圖證實以前的工作，并進一步評估高HR和低BMD之間的關系，重點關注患有心血管疾病與死亡風險高的高血壓患者。本研究將以靜息HR為標記，研究老年女性高血壓患者的自主神經功能障礙與低BMD之間的關系。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2014年4月至2018年1月在我院就診的老年女性高血壓患者490例作為研究對象。符合高血壓的診斷標準[血壓(BP)≥140/90 mmHg]且年齡≥60歲；排除標準：繼發性高血壓；合并其他嚴重的心血管疾病(心肌病、新近心肌梗死、心力衰竭、嚴重心律失常等)以及外周血管疾病患者；肝腎功能不全、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、惡性腫瘤、晝夜睡眠顛倒的患者；不能配合參與者。

1.2 方法

在檢測血壓和心率之前，所有參與者都被要求限制攝入酒精、咖啡及茶，并限制進行極限運動。訓練有素的護士在受試者靜坐至少5 min后，使用水銀血壓計測量血壓。所有受試者均測量3次BP，用于分析的值取第二次和第三次測量的平均值。測量受試者身高和體重，并計算體質量指數(bone mass index, BMI)。受試者被分為吸煙人群(現在和以往吸煙)和不吸煙人群。酗酒者定義為每日飲酒量超過30 g的人。身體活動被定義為每周進行超過150 min的中等強度有氧運動，每周超過75 min的劇烈有氧運動，或每周進行30 min以上的有氧運動達到5 d或更以上。糖尿病和甲狀腺疾病的病史是自我報告的。有關膳食鈣攝入量的數據通過24 h回憶獲得。禁食過夜至少8 h后收集靜脈血樣。使用激光流式細胞術(XE-2100D，Sysmex Corp.，Kobe，Japan)測量白細胞(WBC)計數。血清葡萄糖、肌酸酐、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和堿性磷酸酶水平使用自動模塊化學分析儀(7600，Hitachi，Tokyo，Japan)進行測量。使用放射免疫測定試劑盒(DiaSorin，Stillwater，MN)的γ計數器(1470 Wizard，PerkinElmer，Turku，芬蘭)測量血清25-羥基維生素D。血清甲狀旁腺素(PTH)使用LIAISON分析儀和N-TACT PTH檢測法(DiaSorin，Stillwater，MN)進行測量。休息至少5 min后，在休息時測量靜息HR。采用雙能X線吸收測量法(Hologic Discovery，Bedford，MA)測量總股骨、股骨頸和腰椎的骨密度(bone mineral density, BMD)。使用制造商提供的作為參考的基于亞洲的數據將BMD值轉換成T值。根據世界衛生組織標準，骨質疏松癥被定義為T評分為-2.5或更低，骨質減少為T評分在-2.5和-1.0之間，正常為T評分為-1.0或更高。我們通過評估特定部位(股骨、股骨頸、單獨腰椎)和總體(任何股骨、股骨頸、腰椎骨質疏松癥)來獲知是否患有骨質疏松癥。

1.3 統計學處理

為了確定靜息HR對BMD和骨質疏松癥差異的影響，根據靜息HR將受試者分成兩組，分別為正常(<80 bpm，n=364)和高(> 80 bpm，n=126)。選擇這個值是因為HR高于80被發現與各種心臟代謝疾病的風險有關。使用t檢驗分析連續變量，并將其表示為平均值±標準差。分類變量使用卡方或Fisher精確檢驗進行分析，并以百分數表示。 BMD曲線也使用協方差分析(ANCOVA)進行比較，調整基線協變量。根據靜息HR[(≤63，64～71，72～79，≥80)bpm]將參與者分為四分位數，使用ANCOVA和Bonferroni事后比較分析BMD組別差異。為了定義與HR有關的因素，使用Pearson相關系數(r)評估靜息HR與可能的輔助因素(人口統計學、炎癥、代謝標記)之間的相關性。最后，多因素Logistic回歸分析用于評估混雜因素調整后高HR與骨質疏松癥之間的關系。筆者試圖全面調整可能影響BMD的混雜因素，如年齡、BMI、糖尿病或甲狀腺疾病的存在，PTH異常和血清25-羥維生素D水平，體力活動、吸煙、重度酒精使用，WBC計數和禁食葡萄糖及甘油三酯水平。由于筆者的研究是作為病例對照設計的，因此主要以95%置信區間(CI)的優勢比(OR)形式提供數據。ORs也使用已建立的方法轉換為相對風險。統計分析采用SPSS 21.0版進行，P<0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

研究人群的基線特征如表1所示，HR較高的女性其年齡、糖尿病發病率、WBC、空腹血糖和甘油三酯水平均較高。其他變量包括血壓、體質量指數、膳食鈣攝入量和其他實驗室檢查結果，兩組之間無統計學意義(P<0.05)。

圖1 高心率(HR)患者的骨密度(BMD)值的差異注：高心率組(≥80次/分)與正常心率(<80次/分)相比，所有部位(包括總體、股骨頸和腰椎)的BMD顯著降低。Fig.1 Differences in bone mineral density (BMD) values according to heart rate (HR)

表1 根據高心率研究人群的基線特征(n=490)

2.2 HR和骨密度的相關性

高HR患者的總股骨、股骨頸和腰椎T值明顯較低。調整年齡、糖尿病因素、白細胞計數、空腹血糖水平和甘油三酯水平后，這些差異仍然存在(見圖1)。同樣，在高血壓患者中也觀察到高HR組的BMD明顯偏低。當受試者根據HR進一步分為四分位數時，各組間觀察到不同的BMD趨勢(P<0.05)。具體來說，即使調整了年齡、收縮壓、糖尿病因素、甲狀腺疾病以及WBC和空腹血糖，最高四分位數(≥80 bpm)受試者的BMD明顯低于第三、四分位數受試者(72～79 bpm)的BMD水平。由于在80 bpm的HR閾值時BMD明顯較低，隨后的分析將受試者分成兩組進行。高HR組患者骨質疏松癥的患病率更高(總體60.2%vs 46.4%；股骨頸40.2% vs 31.3%；腰椎46.2% vs 34.6%；均P<0.05)，如圖2所示。各組之間的骨質疏松癥、骨量減少和正常骨密度的患病率有顯著差異，見表2。

表2 高心率組骨質疏松癥的風險(每分鐘≥80次)

2.3 HR和炎癥及代謝指標的相關性

HR與年齡(r=0.081，P<0.05)、WBC計數(r=0.163，P<0.05)、空腹血糖(r=0.171，P<0.05)和甘油三酯(r=0.064，P<0.05)呈正相關。

圖2 HR患者不同的骨質疏松癥的患病率。Fig.2 Differences in prevalence of osteoporosis according to heart rate (HR).注：A總體、B股骨頸、C腰椎骨質疏松癥的患病率。 綠色代表骨質疏松癥，紅色代表骨質減少，藍色代表骨密度正常。

2.4 高HR組患有骨質疏松癥的風險

在調整年齡、BMI、糖尿病因素、甲狀腺疾病、吸煙史、大量飲酒和體力活動、白細胞計數、空腹血糖、甘油三酯、血清25-羥基維生素D、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素后，高HR組總體骨質疏松癥的風險高于正常HR組(校正OR=1.67，95%CI=1.19-2.32)；高HR組的骨質疏松癥風險與股骨頸和腰椎骨質疏松癥相似(見表2)。

3 討論

本研究調查了老年女性高血壓患者HR與低BMD之間的關系，發現高HR的患者BMD較低，骨質疏松癥患病率較高。無論年齡、體質量指數以及其他潛在的骨質疏松癥危險因素，高HR組的骨質疏松癥風險均高于正常HR組。本研究結果證實，高HR是骨質疏松癥的重要風險指標，并提示老年女性高血壓患者骨質疏松癥病理生理學中植物神經功能紊亂可能發揮作用導致高HR，達到80 bpm或更高，與總體和個體部位骨質疏松癥獨立相關。

靜息心率是代表基礎自主神經張力的重要生命體征，無需特殊設備即可輕松測量，但在臨床環境中常常被忽視，除非其極低或極高。最近，多項研究[8-9]提出，高HR(75～85 bpm)，高于這些范圍的HR與心血管和代謝疾病的風險相關。通過強調HR作為風險指標的作用，本研究觀察結果與這些研究一致。我們還發現高HR的病理作用適用于骨質疏松癥。為了盡量減少混淆的影響，此項研究包括了絕經后的老年婦女，并排除了服用雌激素替代治療或慢性腎臟疾病的患者。還調整了可能與骨質疏松癥有關的混雜因素。在控制這些協變量后，高HR患者總體骨質疏松癥的可能性增加66%。另一項研究還發現HR高于80 bpm的老年女性患骨質疏松性骨折的風險更高，隨著HR增加，骨折風險呈線性增加[7]，骨質疏松癥的發生率在HR為80 bpm時或更高。

盡管高血壓患者的高HR和骨質疏松癥之間存在密切關聯，但其潛在機制尚不清楚。一個合理的解釋是自主神經功能障礙在骨質疏松癥和高血壓的發病機制中起著舉足輕重的作用。已知雌激素對神經系統以及血管和生殖系統具有多效性作用。自主神經失調也可能影響骨骼系統，增加骨吸收和減少骨形成，此外還會對心血管系統產生不利影響，導致高血壓。筆者的研究還表明HR與炎癥指標(高WBC)和生化代謝紊亂(高葡萄糖和甘油三酯水平)之間的關系。對于高HR和骨質疏松癥之間的關聯，另一種解釋是高HR可能代表衰老過程。越來越多的證據[10-11]表明衰老可能會影響骨骼健康和自主神經功能。高血壓和骨質疏松癥是眾所周知的與年齡有關的疾病[12]。盡管如此，高HR和骨質疏松癥之間的關聯在控制了受試者的年齡后仍然存在，說明骨質疏松癥與高血壓患者發病機制中植物神經功能紊亂是獨立的角色。同樣，高HR提示身體素質較差，這在一定程度上可能涉及骨質疏松癥和高血壓[13-14]，盡管此項研究也調整了體力活動的效果。

本研究結果具有積極的臨床意義，對于患有高血壓的老年女性，除了通過評估BMD來預測骨折風險，HR也可能是一種有用的指標，適用于早期骨質疏松癥篩查。盡管人口老齡化導致骨質疏松性骨折發病率增加，但許多國家的早期篩查并不普遍，因為許多人在發生致殘性骨折之前毫無癥狀。HR可以通過觸摸脈搏來測量，因此非常經濟。以前用β-受體阻滯劑預防骨質疏松癥的研究產生了矛盾的數據[15-16]。低劑量普萘洛爾預防骨丟失，但沒有明顯的血流動力學損害，而中、高劑量普萘洛爾對去卵巢大鼠模型的骨量沒有明顯的保護作用，并且與低BP和心輸出量有關。最近，伊伐布雷定已被證明在不降低血壓的情況下降低HR。目前仍未確定伊伐布雷定是否能改善骨骼健康，減少骨質疏松性骨折的發生率，同時減少血流動力學改變。

當然本研究也有其不足之處，首先無法確定高HR與骨質疏松癥之間的因果關系或時間關系;其次，缺乏受試者服用高血壓藥物的信息；第三，僅根據BMD定義了骨質疏松癥而未考慮骨質疏松性骨折；第四，缺乏受試者是否接受抗骨質疏松藥物治療的信息；第五，受試者完全是中國漢族人，所以研究結果不能推廣到其他種族。總的來說，在高齡女性高血壓患者中，高HR與骨質疏松癥獨立相關。