不同抗凝方案在ICU重癥急性胰腺炎患者持續性靜脈-靜脈血液濾過中的應用效果對比研究*

林文利

陜西省商洛市中心醫院中心ICU(商洛726000)

持續性靜脈-靜脈血液濾過(Continuols veno-renous，CVVH) 是一種可長時間連續進行治療的腎替代療法，廣泛應用于腎衰竭、中毒及重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)等重癥監護室急需接受搶救治療的患者[1]。然該項治療的順利實施需依賴于高效的抗凝方案，尤其對于存在高危出血或活動性出血危險的危重癥患者。若抗凝劑選擇失誤，將會誘發或加重出血，甚至威脅到患者生命安全。本研究就局部枸櫞酸、局部阿加曲班及局部肝素鈉3種抗凝方案在ICU中SAP患者血液濾過中的有效性及安全性進行對比研究，現將結果報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2012年6月至2017年6月入住本院ICU的SAP患者117，均符合《中國急性胰腺炎診治指南》中SAP的有關診斷標準[2]，且經胰腺CT確診存在不同程度胰腺組織水腫壞死。采用隨機信封抽簽將其均分為3組，其中A組39例(男23例，女16例)，年齡42～76歲，平均(57.736.82)歲；酒精性SAP14例，膽源性SAP19例，暴飲暴食4例，其它原因2例。B組39例(男21例，女18例)，年齡40～75歲，平均(57.486.91)歲；酒精性SAP16例，膽源性SAP17例，暴飲暴食5例，其它原因1例。C組39例(男23例，女16例)，年齡41～77歲，平均(57.556.93)歲；酒精性SAP15例，膽源性SAP19例，暴飲暴食4例，其它原因1例。患者均符合納入標準：心肝功能正常者；無凝血功能障礙者。也符合排除標準：妊娠期者；存在藥物過敏史者，不愿參與此研究者。三組患者性別、年齡及病因方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 血液濾過方案:三組患者均通過在股靜脈部位留置單針頭的雙腔導管而建立血管通路，而進行CVVH治療。所用濾器均為一次性，依據具體情況將血流量設定為150～200 ml/min，同時依據患者病情將置換液的流動速度設定在2000～4000 ml/h，維持8～12 h。在使用濾器和血路器之前，應用肝素鹽水對其進行充分的預沖、浸泡。本研究中患者均使用日本TR-8000東麗血濾機、德國費森尤斯F6型血濾器進行治療。

2.2 抗凝方案：A組接受局部肝素進行抗凝處理：開始血濾治療時，從患者動脈端輸入肝素鈉注射液(國藥準字H32026497)，劑量首次為0.5～1 mg/kg，追加時為0.05～0.1 mg/(kg·h)；與此同時根據1 mg魚精蛋白(國藥準字H31020515)中和100 U肝素的標準，在靜脈端輸入魚精蛋白中和肝素。B組接受局部阿加曲班(國藥準字H20050918)實施抗凝處理：10 mg阿加曲班加入10 ml生理鹽水中進行稀釋后動脈推注，首劑量為40～100 μg/(kg·h)，追加時為0.2～1 μg/(kg·min)，治療結束前0.5 h時停止輸注。治療開始后進行常規凝血檢查，確定活化部分凝血活酶時間(APTT)是否在50～100 s范圍內，一次來調節阿加曲班輸注速率。C組使用枸櫞酸鈉進行局部抗凝處理：由動脈端輸入枸櫞酸鈉溶液(國藥準字H20045612)，其濃度為4.0 mmol/L，輸注速率為180 ml/h，同時從靜脈端以5.5 mmol/h的速率泵入10%的葡萄糖酸鈣(國藥準字H10910036)溶液。開始CVVH之前及開始后每隔2～4 h測量患者動脈血氣及血清鈣含量，從而及時調整枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣輸入劑量及流速。

3 觀察指標 ①依據三組患者急性生理及慢性健康(APACHE Ⅱ)評分將其分為0～19、20 ～29、 30 ～ 39 和≥40分小組，統計各小組患者抗凝劑劑量；②治療前及治療8 h、24 h后對三組患者血小板(PLT)進行計數，并計算其下降幅度；③檢測治療前、治療后2 h、6 h、9 h、治療結束前1 h及治療結束1 h時三組部分凝血活酶時間(APTT)。④ 治療前后分別檢測三組腎功能[血肌酐(Scr)、谷草轉氨酶(AST)]及血清炎癥因子水平[腫瘤壞死因子-(TNF-)、白介素-6(IL-6)]。

結果

1 三組抗凝劑用量間相關性 見表1。A組和B組APACHE Ⅱ評分與抗凝劑用量間呈明顯負相關，即隨著APACHE Ⅱ評分越高則抗凝劑用量逐漸較少，而兩組中APACHE Ⅱ評分30～39分和40～59分患者所用抗凝劑劑量均明顯少于30分以下患者，差異具有統計學意義(P<0.05)；而C組APACHE Ⅱ評分與抗凝劑用量間無相關性，不同評分患者間所用抗凝劑劑量間無統計學差異(P>0.05)。

表1 三組患者APACHE Ⅱ評分者在治療過程中所用抗凝劑量間比較[μg/(kg·min)]

注：與0～19分相比，*P<0.05；與20～29分相比，#P<0.05

2 三組患者PLT下降情況對比 見表2。本研究中三組在24 h觀察期內均有患者PLT數量出現不同程度下降，其中A組35例，B組27例，C組21例。而隨著治療時間延長，三組患者中PLT下降10%～30%者人數均明顯減少；且在治療開始8 h內，C組患者中PLT下降10%～30%人數及24 h內PLT下降30%～50%人數均明顯少于A組和B組，差異均具有統計學意義(P<0.05)；此外，甚至在A組中出現1例在治療24 h內PLT下降了50%以上。

表2 三組患者治療不同時期內PLT下降情況對比[例(%)]

注：三組患者相比，*P<0.05

3 三組患者APTT變化情況對比 見表3。治療前，三組APTT間差異無統計學意義(P>0.05)；治療1 h至治療結束前1 h APTT均明顯延長，均達到良好的抗凝治療效果，且不同治療時間點三組APTT延長時間差異均具有統計學意義(P<0.01)。C組治療結束后1 h時APTT即可基本恢復到治療前水平(P>0.05)，B組APTT仍略高約治療前(P>0.05)，而A組仍明顯高于治療前(P<0.05)，三組間差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 三組患者治療前后不同時間點APTT變化情況比較(s)

注：與治療前相比，*P<0.05；與A組相比，#P<0.05；與B組相比，△P<0.05

4 腎功能及血清炎癥因子水平變化情況 見表4。治療前，三組腎功能指標及血清炎癥因子水平間差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，三組腎功能指標Scr分泌明顯增加，AST活性明顯降低，炎癥因子TNF-及IL-6水平明顯下降，而B組、C組上述腎功能指標及炎癥因子水平均明顯優于A組， C組明顯優于B組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

表4 三組患者治療前后腎功能及血清炎癥因子水平變化情況

注：與治療前比較，*P<0.05；與A組比較，#P<0.05；與B組比較，△P<0.05

討論

SAP屬于急性胰腺炎(AP)的特殊類型，是具有病情兇險復雜、并發癥多、病死率高等臨床特征的危重癥。目前關于SAP發病機制，國內外存在多種學說[3]，其中研究最多、易被接受的主要為細胞因子學說。該學說認為細胞因子在SAP引發的全身性炎癥反應中發揮至關重要的作用。SAP患者中炎癥性細胞因子相互作用，可誘發血管滲漏及多臟器功能障礙等疾病發生。SAP體內病變的胰腺組織屬于炎癥性刺激物，可通過激活巨噬細胞，加速炎癥介質合成及分泌，使得機體免疫功能及細胞因子網絡發生紊亂；后者通過“扳機效應”，引發機體出現全身炎癥反應綜合征(SIRS)。

我國對于SAP的治療主要采用手術及非手術雙重方式，同時可兼顧個體化綜合治療。當前研究發現，在SAP發病早期采用手術治療對于病情控制效果欠佳，分析原因可能為常規手術治療難以迅速改善患者炎癥癥狀，從而在炎癥刺激下，誘發患者出現多器官功能衰竭[4]。CVVH是臨床中廣泛應用的血液凈化方式，具有濾過效率高，對機體微環境影響小等優勢，可通過迅速降低SAP患者體內血胰酶含量，緩解其對機體組織器官的損傷；并且該方式可清除機體內小分子物質及部分炎癥因子，從而有效阻斷機體內炎癥的連鎖反應，降低SIRS發生率，進而預防多器官功能障礙綜合征的發生，降低病死率。合理的抗凝劑種類及劑量是確保良好抗凝效果，預防出血風險，保證CVVH順利進行的關鍵因素[5]。

本研究結果發現，A組和B組APACHE Ⅱ評分與抗凝劑用量間呈明顯負相關，而兩組組中APACHE Ⅱ評分30～39分和40～59分患者所用抗凝劑劑量均明顯少于30分以下患者；而C組患者APACHE Ⅱ評分與抗凝劑用量間無相關性，提示，APACHE Ⅱ評分可用于指導肝素及阿加曲班在ICU重癥SAP患者中的應用劑量，以期獲得更好的治療效果，該結果與以往文獻報道相吻合[6]。三組在24 h觀察期內均有患者PLT數量出現不同程度下降，其中A組35例，B組27例，C組21例。而隨著治療時間延長，三組患者中PLT下降10%～30%者人數均明顯減少，表明，CVVH治療過程中，三種抗凝劑均對PLT產生不同程度影響，從而導致患者出現凝血功能障礙。在治療開始8 h內，C組患者中PLT下降10%～30%人數及24 h內PLT下降30%～50%人數均明顯少于A組和B組；甚至在A組中出現1例在治療24 h內PLT下降了50%以上，提示，肝素在可明顯提高PLT減少癥的發病率，相對于普通肝素及阿加曲班，枸櫞酸對PLT影響較小，具有更高的安全性。治療1 h至治療結束前1h APTT均明顯延長，均達到良好的抗凝治療效果，且不同治療時間點三組APTT延長時間間差異均具有統計學意義。C組治療結束后1 h時APTT即可基本恢復到治療前水平，B組APTT仍略高約治療前，而A組仍明顯高于治療前，三組間差異具有統計學意義。提示，因阿加曲班可與已成型的凝血塊結合，在血液凈化中可起到穩定的抗凝功效，這與該研究結果相似[7]；因枸櫞酸具有抗鈣離子功效，因此其對對凝血途徑影響相對更小。治療后，三組腎功能指標Scr分泌明顯增加，AST活性明顯降低，炎癥因子TNF-及IL-6水平明顯下降，而B組、C組上述腎功能指標及炎癥因子水平均明顯優于A組， C組明顯優于B組。提示，三種抗凝機制在SAP患者實施CVVH治療過程中均可明顯改善患者腎功能、清除炎癥介質，控制病情進展，預防患者腎臟進一步損傷。

肝素可通過增強AT-Ⅲ活性，從而發揮抗凝功效。研究表明，該類抗凝劑可通過抑制內毒素引發的促炎因子合成分泌，降低粘附因子表達，從而下調炎癥介質的產生等途徑，發揮抗炎作用[8]。阿加曲班是一種能與凝血酶發生可逆性結合的凝血酶抑制劑。凝血酶具有促進白細胞趨化功效，可通過促進炎癥黏度分子P/E-選擇素表達等途徑，參與機體炎癥反應；或者通過與PLT表明受體結合，促進血小板活化。阿加曲班對凝血酶具有高效抑制作用，因而可通過抑制了其介導的上述反應，發揮良好的抗炎及改善血管內皮的功效[9]。枸櫞酸是通過與血液中Ca2+螯合，降低血液中Ca2+濃度，抑制凝血酶原轉化為凝血酶，及通過抑制機體補提激活途徑，改善生物膜相容性，從而達到抗凝效果的理想型體外循環抗凝劑。余姚鳳等研究指出，枸櫞酸可通過降低血液中Ca2+濃度，是膜介導的炎癥反應下調表達，通過降低炎癥細胞因子分泌量，緩解機體全身炎癥反應[10]。

綜上所述，ASP患者在進行CVVH治療過程中，應用局部枸櫞酸抗凝技術可更好的改善腎功能、抑制炎癥反應，獲得更好的抗凝效果，為理想的抗凝技術。