莫沙必利與雙歧桿菌分別聯(lián)合聚乙二醇散治療功能性便秘的療效及安全性分析*

郭 萍，王麗君

陜西省友誼醫(yī)院消化內(nèi)科(西安710068)

功能性便秘(Function constipation，F(xiàn)C)是臨床常見的難治性消化系統(tǒng)疾病之一，占慢性便秘的57.1%，屬于非器質(zhì)性和代謝性病變[1]。糞便干硬、排便次數(shù)少且費(fèi)力是FC患者主要臨床表現(xiàn)。FC發(fā)病原因及病理機(jī)制較為復(fù)雜，臨床多認(rèn)為日常飲食習(xí)慣、結(jié)直腸運(yùn)動(dòng)及盆底功能、精神狀態(tài)等均與FC發(fā)病具有明顯相關(guān)性[2-3]。聚乙二醇具有軟化糞便，促使人體排便通暢的功效，因此小劑量聚乙二醇可作為臨床治療FC的基礎(chǔ)藥物；但該藥物起效較慢，且對(duì)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能無刺激作用，導(dǎo)致單用聚乙二醇效果相對(duì)較差[4]。使用基礎(chǔ)藥物同時(shí)加用調(diào)節(jié)腸動(dòng)力藥物成為臨床治療FC的新方向。為更好改善FC患者臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量，本研究對(duì)雙歧桿菌與莫沙比利分別與小劑量聚乙二醇聯(lián)合治療FC的臨床效果及安全性進(jìn)行了對(duì)比分析,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 以2016年1月至2018年6月陜西省友誼醫(yī)院消化內(nèi)科門診收治的FC患者86例作為研究對(duì)象。入選者均符合羅馬Ⅱ中FC標(biāo)準(zhǔn)[5]：①至少1/4排便存在費(fèi)力感；②至少1/4排便形態(tài)為干球狀或硬便；③至少1/4排便出現(xiàn)直腸肛門梗阻或阻塞感；④至少1/4排便出現(xiàn)不盡感；⑤至少1/4排便使用到手指或盆底等手法協(xié)助；⑥周排便次數(shù)<3次。滿足上述6項(xiàng)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上，且癥狀持續(xù)≥6個(gè)月，且近3個(gè)月內(nèi)癥狀符合上述標(biāo)準(zhǔn)者即可診斷為FC。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有藥物過敏史；近1個(gè)月接受過莫沙比利、雙歧桿菌、聚乙二醇散治療；胃腸道出血、穿孔；器質(zhì)性腸道病變；孕期或哺乳期女性。采用隨機(jī)抽簽方式將入選者進(jìn)行分組；不愿參與此研究。對(duì)照組43例中男17例，女26例，年齡18～68歲，平均(50.57±7.62)歲；病程<12個(gè)月35例，>12個(gè)月8例。治療組43例中男19例，女24例，年齡18～70歲，平均(51.06±7.55)歲；病程<12個(gè)月33例，>12個(gè)月10例。兩組FC患者男/女、平均年齡及病程分布間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對(duì)照組采用聚乙二醇散聯(lián)合枸櫞酸莫沙比利片進(jìn)行FC治療：聚乙二醇散(批準(zhǔn)文號(hào)H20130145，規(guī)格10g×10袋(福松))溶于溫開水中服用，10g/次，2次/d，分早晚服用；枸櫞酸莫沙比利片(國(guó)藥準(zhǔn)字H19990315)飯前服用，5mg/次，3次/d。治療組則選擇聚乙二醇散聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片進(jìn)行FC治療：其中聚乙二醇散用法及用量同對(duì)照組；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010)，飯后溫水沖服，3片/次，3次/d。兩組患者堅(jiān)持治療4周，在此期間不適用其它對(duì)療效判斷有影響的藥物或其它東西。

3 觀察指標(biāo) ①依據(jù)《便秘癥狀和療效評(píng)估》中制定的便秘癥狀量化參數(shù)計(jì)算兩組患者治療前、治療結(jié)束及隨訪3個(gè)月的臨床癥狀積分，其中具體量化參數(shù)見表1。②治療前及治療后隨訪3個(gè)月時(shí)均采用生存質(zhì)量自評(píng)量表(PAC-QOL)分別對(duì)兩組生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。③觀察記錄兩組治療期間不良事件發(fā)生情況。

表1 FC癥狀及療效量化評(píng)估參數(shù)

注：1型：排便呈分散的堅(jiān)果樣；2型：硬結(jié)的臘腸樣排便；3型：表面有裂縫的臘腸狀排便；4型：柔軟光滑的臘腸樣排便；5型：分散團(tuán)塊樣排便；6型：糊狀排便；7型：水樣排便

4 療效評(píng)價(jià) 用藥治療前依據(jù)患者排便頻率、性狀和臨床等綜合情況判斷其臨床效果[6]。痊愈:排便頻率1次/d、軟便、排便無費(fèi)力感，且隨訪3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn):1～2 d 排1 次大便，為干便，隨訪3個(gè)月，排便費(fèi)力狀況逐漸消失；無效:便秘及其它癥狀均無改善。

結(jié)果

1 兩組臨床效果對(duì)比 見表2。兩組臨床效果經(jīng)秩和檢驗(yàn)分析顯示，治療組治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.639，P<0.05)。

表2 兩組FC患者臨床治療效果對(duì)比[例(%)]

2 兩組FC患者不同時(shí)期便秘癥狀量化積分變化比較 見表3。治療前，兩組FC患者糞便性狀、排便持續(xù)時(shí)間、排便頻率、排便費(fèi)力、排便墜脹及不盡感、飽脹量化評(píng)分和癥狀量化總分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者不同時(shí)間便秘癥狀量化積分及總積分間比較，治療結(jié)束時(shí)各項(xiàng)便秘癥狀積分及總積分顯著低于治療前，隨訪3個(gè)月后各項(xiàng)癥狀積分及總積分明顯上升，但仍顯著低于治療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且與對(duì)照組，治療組治療結(jié)束和隨訪3個(gè)月糞便性狀、排便持續(xù)時(shí)間、排便頻率、排便費(fèi)力、排便墜脹及不盡感、飽脹量化評(píng)分和癥狀量化總分均更低(P<0.05)。

表3 兩組FC患者不同時(shí)期便秘癥狀量化積分變化比較(分)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療結(jié)束比，#P<0.05;與同期對(duì)照組比，△P<0.05

3 兩組FC患者治療前及隨訪3個(gè)月時(shí)生存質(zhì)量評(píng)分比較 見表4。治療前，兩組患者在社會(huì)心理、生理、擔(dān)憂、滿意度及PAC-QOL總分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PAC-QOL各維度及總評(píng)分均顯著下降；且與對(duì)照組比，治療組各維度及總評(píng)分更低(P<0.05)。

表4 兩組FC患者治療前及隨訪3個(gè)月時(shí)生存質(zhì)量評(píng)分比較(分)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療結(jié)束比，#P<0.05

4 兩組FC患者不良事件發(fā)生情況對(duì)比 對(duì)照組治療期間出現(xiàn)1例惡心、1例腹痛，治療組未發(fā)生明顯不良事件，兩組不良事件發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.048，P<0.05)。

討論

報(bào)道顯示，我國(guó)有過半數(shù)人都曾經(jīng)遭受過便秘的困擾[7]。便秘輕重程度不一，因此多數(shù)情況下患者會(huì)采取不予理會(huì)的態(tài)度，認(rèn)為該癥狀不用治療，但實(shí)際上大便長(zhǎng)時(shí)間滯留于腸道中，導(dǎo)致腸道內(nèi)有害物質(zhì)無法外排，并隨血液循環(huán)滯留于人體，對(duì)人體各器官組織造成嚴(yán)重?fù)p傷，甚至與腸道腫瘤發(fā)生具有一定相關(guān)性。近年，雖然臨床治療慢性便秘水平不斷提高，但其用藥治療仍面臨挑戰(zhàn)。且多項(xiàng)研究顯示，多種藥物聯(lián)合使用治療便秘效果顯著優(yōu)于單一用藥[8-9]。

瀉劑是臨床常用的便秘治療藥物，可增加糞便量、潤(rùn)滑腸壁、軟化糞便，從而促進(jìn)糞便外排，但此類藥物會(huì)對(duì)腸粘膜及腸肌間神經(jīng)叢造成刺激，引發(fā)機(jī)體電解質(zhì)紊亂，影響纖維素吸收，長(zhǎng)期使用甚至導(dǎo)致大腸肌無力，進(jìn)而導(dǎo)致便秘癥狀加重。聚乙二醇治療慢性便秘具有一定有效性及安全性，其不會(huì)對(duì)腸道pH值和腸粘膜完整性產(chǎn)生影響，不會(huì)引發(fā)機(jī)體電解質(zhì)紊亂和結(jié)腸脹氣。然部分患者，尤其是老年患者便秘癥狀由胃腸道慢傳輸?shù)仍驅(qū)е?，因此單用聚乙二醇效果欠佳。莫沙比利屬?-羥色氨4受體激動(dòng)劑，通過增加乙酰膽堿釋放或直接作用于腸平滑肌等途徑，增加胃腸蠕動(dòng)，屬于促動(dòng)力藥物。研究發(fā)現(xiàn)，莫沙比利可顯著縮短結(jié)腸傳輸時(shí)間，增加患者排便次數(shù)[10-11]，因此考慮將其與聚乙二醇散聯(lián)合應(yīng)用于FC治療，發(fā)揮互補(bǔ)作用。雙歧桿菌四聯(lián)活菌素片中含有的雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌和糞腸球菌均為人體腸道中主要益生菌成分，具有促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收利用、調(diào)節(jié)腸道pH值、軟化大便等功效，同時(shí)還能阻擋病原菌對(duì)機(jī)體的入侵及定制，恢復(fù)機(jī)體腸道正常菌群和腸功能運(yùn)動(dòng)。丁一芮等研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒雙歧桿菌可通過增加便秘大鼠血清中P物質(zhì)及血管活性肽水平，促進(jìn)患鼠胃腸道平滑肌收縮及腸道蠕動(dòng)，增加腸道內(nèi)水分的吸收，從而軟化糞便，有利于糞便排出[12]；李豪等收集2005年至2013年國(guó)內(nèi)外使用雙歧桿菌活菌制劑治療FC的隨機(jī)對(duì)照和前瞻性非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌制劑與常規(guī)治療藥物聯(lián)合使用可顯著提高FC治療的總體效果，降低FC患者復(fù)發(fā)率[13]；袁濤等發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可顯著改善2型糖尿病患者便秘癥狀，且具有良好安全性[14]。本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)兩組患者糞便性狀、排便持續(xù)時(shí)間、排便頻率、排便費(fèi)力、排便墜脹及不盡感、飽脹量化及總積分顯著低于治療前，隨訪3個(gè)月后各項(xiàng)癥狀積分及總積分明顯上升，但與對(duì)照組比，治療組治療結(jié)束及隨訪3個(gè)月期間各癥狀積分及總評(píng)分更低。表明，雙歧桿菌四聯(lián)活菌劑與聚乙二醇散和莫沙比利與聚乙二醇散聯(lián)合使用均可顯著改善患者便秘癥狀，促進(jìn)糞便外排，緩解患者痛苦，該結(jié)果與黃海輝[8]、陳永志等[15]研究結(jié)果相一致。但兩種治療方案均會(huì)出現(xiàn)反彈，相比較而言，雙歧桿菌四聯(lián)活菌劑與聚乙二醇散聯(lián)合遠(yuǎn)期效果更好。治療組治療后臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，且隨訪3個(gè)月，治療組患者PAC-QOL社會(huì)心理、生理、擔(dān)憂、滿意度及總評(píng)分顯著低于對(duì)照組，更進(jìn)步一證明，雙歧桿菌四聯(lián)活菌劑與聚乙二醇散聯(lián)合具有更好的臨床效果，可更好的改善患者生存質(zhì)量。分析原因：雙歧桿菌四聯(lián)活菌劑不僅能調(diào)節(jié)腸道功能，而且主要作用是保護(hù)腸道黏膜生物屏障，合成機(jī)體代謝所需多種維生素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，增強(qiáng)機(jī)體吞噬功能、非特異性免疫反應(yīng)和抗感染能力，減少機(jī)體對(duì)有害物質(zhì)的吸收[16]。此外，兩組患者用藥期間不良事件發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明，兩者治療方案均具有較好安全性。

綜上所述，與莫沙比利相比，雙歧桿菌四聯(lián)活菌劑與聚乙二醇散聯(lián)合治療FC效果更滿意，可更長(zhǎng)久有效的改善患者便秘癥狀，提高患者生存質(zhì)量，且安全性良好。