術前CEA、CA153水平在乳腺癌患者中預測預后的價值

何秀玉 馮增鵬 李杰

[摘要] 目的 研究術前CEA、CA153水平在早期可手術乳腺癌患者中預測預后的價值。 方法 選取2008年1月～2017年1月在泰安市腫瘤防治院進行乳腺癌根治術的患者共232例。利用生存曲線分析術前CEA、CA153水平與無病生存期（DFS）的關系，同時，對術前CEA與CA153水平、年齡、腫塊大小、淋巴結轉移數目、ER、PR、HER-2狀態進行COX單因素與多因素分析。 結果 術前血清標志物CEA、CA153水平、腫塊大小、淋巴結轉移數目、PR、HER-2狀態為獨立的預后因素，而ER雖然在單因素分析中與DFS相關，但是并非獨立的預后因素。年齡與DFS不相關。 結論 術前CEA、CA153水平是早期可手術乳腺癌患者的獨立預后因素，術前標志物CEA、CA153水平較高者DFS相對較短。

[關鍵詞] 乳腺癌;CEA;CA153;術前腫瘤標志物水平;預后

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）02-0001-04

在許多惡性腫瘤中，血清標志物的臨床價值早已確立[1]，然而在乳腺癌中，標志物的應用價值仍存在爭議。在臨床上，相對應用較廣泛的乳腺癌血清標志物為CEA、CA153[2]。二者因測量方便、花費較少等優點被廣泛用于乳腺癌的早期診斷、預測預后、術后隨訪及監測晚期乳腺癌治療療效等方面，但是由于二者特異性較低，其在臨床上的應用價值一直未得到認可。RECIST[3]、ASCO[4]等相關權威臨床指導仍不建議將CEA、CA153作為獨立的臨床參考指標。大部分研究認為，CEA、CA153在診斷早期乳腺癌時敏感性較低，同時缺乏特異性，因此，不可用于早期診斷[5]。近年來，越來越多的研究發現，CEA、CA153在乳腺癌術后隨訪及監測療效方面具有較高的參考價值[6-8]。

但是由于影響早期乳腺癌預后的影響因素繁多，術前CEA、CA153水平在早期預測預后方面的作用至今尚未明朗。一些研究將其他血清標志物與常用標志物聯合，期待有較好的預測效果。相關研究有血清PDGF和CEA、CA153聯合[9]，血清MFGE與CA125、CEA聯合[10]，EGFR和VEGF聯合[11]等。本文旨在研究術前血清CEA、CA153水平在預測乳腺癌患者預后方面的作用，探討其是否為乳腺癌患者獨立的預后因素，從而為乳腺癌術后輔助治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月～2017年1月在泰安市腫瘤防治院進行乳腺癌根治術的患者共232例，隨訪至2018年1月。納入標準：（1）行乳腺癌仿根治術或改良根治術;（2）病理診斷明確;（3）腫塊大小，淋巴結轉移情況，ER、PR、HER-2、FISH狀態明確;（4）女性乳腺癌患者;（5）術前1周內行CEA、CA153檢測;（6）復發轉移時均經影像學檢查及病理活檢明確診斷。排除標準：（1）患除乳腺癌外其他惡性腫瘤;（2）嚴重的炎癥、創傷、部分自身免疫性疾病及臨床病史資料不完善者。患者臨床特性分布情況見表1。

1.2 方法

1.2.1 評價指標及分期? 指標CEA、CA153的血清診斷界值為CA153>25 U/mL，CEA>5 ng/mL。詳細記錄患者年齡、腫塊大小、淋巴結轉移數目、ER、PR、HER-2狀態、CEA與CA153水平、手術日期及初次轉移復發日期。患者腫塊大小及淋巴結數目根據NCCN指南TNM分期，分為Tis（原位癌）、T1（腫塊長徑≤2 cm）、T2（腫塊長徑> 2 cm，≤5 cm）、T3（腫塊長徑>5 cm）、T4（腫塊侵及胸壁和/或皮膚）;N0（無淋巴結轉移）、N1（淋巴結轉移數目1～3個）、N2（淋巴結轉移數目4～9個）、N3（淋巴結轉移數目≥10個）。

1.2.2 隨訪? 隨訪至2018年1月，凡連續2年無聯系者作為失訪處理。失訪者按刪失數據處理。對于非腫瘤性原因死亡患者，按刪失數據處理。計算患者無病生存期（disease free survival，DFS），分析CEA、CA153水平與DFS關系，同時利用單因素分析及多因素分析檢驗各因素對DFS的影響，得出獨立的預后因素。

1.3統計學方法

本文研究終點為DFS，DFS的計算是從手術日期起至乳腺癌復發或轉移的時間，或任何原因死亡的時間，或最后一次隨訪的時間。采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析。采用Kaplan-Meier法計算無病生存率，單因素及多因素分析采用COX比例風險模型方法。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前CEA、CA153水平與DFS關系

利用生存曲線分別分析術前CEA、CA153水平升高組與正常組在無病生存時間（DFS）上的差異，從而分析術前血清標志物水平與乳腺癌術后患者預后的關系（圖1、2）。由圖1所示，術前CEA水平升高（CEA>5 ng/mL）者與CEA水平正常者（CEA≤5 ng/mL）相比，DFS明顯較短，二者統計學差異明顯（P<0.0001）。同樣，術前血清CA153水平升高（CA153>25 U/mL）組與血清水平正常組（CA153≤25 U/mL）DFS比較，明顯較短，具有明顯統計學差異（P<0.0001）（圖2）。由此可見，術前CEA、CA153水平升高者預后相對較差。

2.2 乳腺癌患者的臨床特性與無病生存期的COX單因素與多因素分析

將臨床上通常認為的與預后相關的因素（年齡、腫塊大小、淋巴結轉移數目、ER、PR、HER-2狀態）及CEA、CA153數值進行COX單因素分析，篩選出P>0.1的因素進入多因素分析（表2）。結果顯示，在單因素分析中，年齡與乳腺癌術后患者DFS不相關（P=0.228），腫塊大小、淋巴結轉移數目、ER、PR、HER-2狀態、CEA及CA153水平與生存密切相關（P均<0.0001）。將所有指標進行多因素分析，結果顯示，腫塊大小、淋巴結轉移數目、PR、HER-2狀態、CEA及CA153水平為影響生存的獨立因素（T：P<0.0001，N：P=0.0010，PR：P=0.0020，HER-2：P<0.0001，CEA：P=0.0010，CA153：P=0.0060），而年齡、ER并非獨立的預后因素（年齡：P=0.4000，ER：P=0.1550）。

3 討論

乳腺癌現居全球女性惡性腫瘤之首[12]，近年來，隨著乳腺癌普查的開展，醫療技術的提高，乳腺癌的死亡率逐漸下降[13]。術后輔助治療在早期未復發轉移乳腺癌的治療中具有非常重要的地位，而預測術后乳腺癌患者的預后，是調整乳腺癌術后輔助治療方案的關鍵。臨床上，影響早期乳腺癌預后的因素很多，較為公認的有淋巴結狀態、腫塊大小、免疫組化類型[14-16]等。然而，這些預后因素信息的獲取必須通過手術或者穿刺病理活檢獲得，對于年齡較大或身體素質較差等原因無法進行手術或穿刺活檢的患者，其預后通常較難通過此類因素來預測。因此，臨床上迫切需要一個簡便、易得的預后指標來預測預后，從而進一步指導輔助治療。

CEA、CA153因測量方便、經濟花費較少而被廣泛應用于臨床，然而其在預后預測中的作用至今尚不明確。近年來，越來越多的學者發現CEA、CA153在預測預后中存在一定價值[17-19]，但是研究者對于二者是否為獨立的預后因素意見并不統一。Duffy MJ[20]、Ghadge MS[21]、Stieber P[22]等認為，血清CEA、CA153水平是與淋巴結狀態及腫塊大小無關的獨立預后因素，而Molina R[23]、周逸琴[24]、景娜[25]等卻與其觀點相反。

因此，本研究將臨床上普遍認為的預后因素（如年齡、腫塊大小、淋巴結轉移數目、ER、PR、HER-2狀態等）與CEA、CA153水平進行單因素及多因素分析，發現雖然腫塊大小、淋巴結轉移數目、PR、HER-2狀態、CEA及CA153水平為影響生存的獨立因素，而ER雖然在單因素分析有明顯差異，但是在多因素分析中，并不是獨立的預后因素。同時，單因素分析顯示，年齡與乳腺癌患者預后并不相關。另外，生存分析顯示，術前CEA、CA153水平偏高者無病生存時間（DFS）相對較短。總上，術前CEA、CA153水平為早期乳腺癌患者的獨立預后因素。

本研究顯示ER并非獨立預后因素，同時年齡與預后無關，然而臨床普遍認為，二者與預后有一定相關性。考慮原因可能為ER陽性患者中有部分HER-2陽性患者即Luminal B型中的HER-2陽性型患者例數較多，從而對統計結果造成一定影響。另一方面，由于本研究為回顧性分析，在收集患者數據時，一部分患者因既往手術時臨床資料不完整而被剔除，從而有可能使數據的隨機性受到影響。因此，為解決上述問題，使結果更具有信服性，我們需要后續進行前瞻性研究，對早期可手術乳腺癌患者術前標志物水平、免疫組化類型等影響預后的各因素均進行測量并記錄，同時擴充樣本量，將患者按照St. Gallen分型分為Luminal A、Luminal B HER-2陰性、Luminal B HER-2陽性、HER-2陽性及三陰性5種亞型進行分析，從而使結果更加完善。

綜上所述，術前CEA、CA153水平是早期可手術乳腺癌患者的獨立預后因素，可以與腫塊大小、淋巴結轉移數目、免疫組化類型一起預測早期手術后乳腺癌患者的預后，從而指導乳腺癌術后輔助治療。

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（收稿日期：2018-09-13）