胃蛋白酶原及胃泌素比值評分對重度萎縮性胃炎的判斷價值

胡曉華　張震　李萬紅　胡曉俊　鄧海燕　熊明安　張正芹

[摘要] 目的 通過胃蛋白酶原（PG）及胃泌素-17（G-17）的多項比值研究，建立重度萎縮性胃炎的評分系統，探討其臨床有效性。 方法 納入2016年3月～2018年1月因胃部不適行胃鏡檢查的患者共109例。根據血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）、G-17檢測結果，設計8種比值研究方式：A為PGR、B為PGⅠ/G-17、C為G-17/PGⅡ、D為PGⅠ-G-17/PGⅡ、E為A+B+C+D、F為A-B-C-D，G為（A+B+C+D）/（A-B-C-D），H為G-17-PGⅡ/PGI。按照統計學方法取值分析，探索建立新的癌前病變程度評分系統。最后多組比值聯合評分，結果與胃鏡和病理學核對，評估對重度萎縮性胃炎的診斷效果。 結果 根據內鏡和病理結果將患者分為非萎縮性胃炎組、輕中度萎縮性胃炎組、重度萎縮性胃炎組，用ROC曲線及95%置信區間，得到各組診斷重度萎縮性胃炎的最佳臨界值為：A≤4.3或>11.6;B≤0.9或>3.52;C<2.89或>13.25;D>6.94或≤1.43;E>29.43;F≤-4.12或≥-1.51;G>-8.29;H>0.79。評分系統：①取A、B、C、D陽性各為1分，F、H陽性各為0.25分，陰性為0分，但規定G陽性總計分為正值、G陰性總計分為負值。低危、中?！?分、高危>3分。②取A、B、C、D、F、G陽性各為1分，陰性為0分。低危、中?！?分、高危>4分。以上二組評分判斷結果完全相同，高危組有12例，與病理對照后，評分系統診斷重度萎縮性胃炎的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為100.00%、96.04%、96.33%、66.67%和100.00%。評分系統與病理診斷對比，P=0.534。 結論 PG及G-17的多項比值聯合評分，適合判斷萎縮性胃炎的嚴重程度，結果類似于“血清學活檢”，具有較大的參考價值，可以作進一步的驗證及完善。

[關鍵詞] 胃蛋白酶原類;胃泌素類;比值比;萎縮性胃炎;危險性評估

[中圖分類號] R573.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）02-0021-04

慢性萎縮性胃炎是胃癌的癌前疾病，中-重度萎縮性胃炎尤其是伴有中-重度腸化生或異型增生者具有一定的癌變率[1]。除胃鏡及病理檢查外，血清胃蛋白酶原（PG）與胃泌素-17（G-17）的檢測似乎是診斷萎縮性胃炎的可靠工具[2]，將該試驗用于重度萎縮性胃炎及其重度腸化生或重度異型增生的篩選，尋找胃癌高風險人群，是目前研究的熱點。但是各地檢測PG與G-17的界定值差異較大，標準不統一，仍需要探索符合當地患者特點的判斷值[3]。本文旨在通過PG及G-17的檢測，建立多項比值評分系統，用于評價胃癌高風險人群，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2018年1月在本院就診的患者共109例。納入標準[4]：①年齡35～75歲，性別不限;②既往有慢性萎縮性胃炎、胃息肉、腸上皮化生、異型增生等癌前病變;③高危人群：惡性腫瘤家族史、幽門螺桿菌（Hp）感染史;④高危因素：高鹽飲食、喜食腌熏烤炸食品、吸煙飲酒。排除標準：①有胃部手術史;②正在服用質子泵抑制劑、激素類、阿司匹林、華法林類藥物;③有嚴重的心、肝、腎功能不全或精神疾患。

1.2 方法

1.2.1 流行病學調查? 專人負責填寫患者流行病學調查表，包括生活飲水、煙酒茶、飲食習慣、既往病史、家族史、14C-尿素呼氣試驗、血清學PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）、G-17、Hp抗體檢測結果;胃鏡及病理檢查報告。對于嚴重萎縮性胃炎者，12個月內隨訪1次。

1.2.2 血清學檢測? 患者空腹12 h取靜脈血2～5 mL，離心后收集血清，保存在-20℃冰箱備用待測。血清PGⅠ、PGⅡ（μg/L）測定采用金標法檢測，G-17（pg/mL）測定采用放射免疫法檢測。所有操作嚴格按照說明書進行，并計算PGR。

1.2.3 胃鏡檢查、病理組織學分組? 將研究對象分為三組：慢性非萎縮性胃炎組、輕中度萎縮性胃炎組、重度萎縮性胃炎組。按明顯病變處或固定部位取活檢組織1～5塊做病理組織學診斷。

1.2.4 病理計分方法? 非萎縮性胃炎為0分;輕度萎縮性胃炎（包括輕度腸上皮化生、輕度異型增生）為1分;中度萎縮性胃炎（包括中度腸上皮化生、中度異型增生）為2分;重度萎縮性胃炎（含重度腸上皮化生、重度異型增生）為3分。

1.2.5 血清比值分組及計分方法? 將血清PG、G-17分成8組比值：A為PGR、B為PGⅠ/G-17、C為G-17/PGⅡ、D為PGⅠ-G-17/PGⅡ、E為A+B+C+D、F為A-B-C-D，G為（A+B+C+D）/（A-B-C-D），H為G-17-PGⅡ/PGⅠ。每組重度萎縮性胃炎與其他胃炎組的界定值由統計學方法確定。評分：假設超過界定值計0.25～1分，反之計0分，每例統計總分，最終與病理計分對照。

1.2.6 結果判定? 風險性分層：重度萎縮性胃炎組屬于高危，非萎縮性胃炎及輕中度萎縮性胃炎組屬于低危、中危。

1.3 統計學方法

應用MedCalc軟件15.8版（比利時奧斯坦德;2015）進行數據處理。對不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗;或將數據進行對數（1n）轉換后采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗;以受試者工作特征（ROC）曲線計算各比值的最佳檢測值，若轉化成為正態分布數據后采用DAgostino-Pearson檢測，以提供參考區間數值。各組綜合比值評分與病理計分相對照并判斷其敏感度、特異度及準確度，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組資料比較

109例患者的平均年齡（56.12±10.59）歲，其中男53例，女56例，男女比例為0.95∶1。經胃鏡及病理學確診的慢性胃炎分布情況：非萎縮性胃炎46例（42.2%），輕中度萎縮性胃炎（包括輕中度腸上皮化生、輕中度異型增生）55例（50.5%），重度萎縮性胃炎（含重度腸上皮化生、重度異型增生）8例（7.3%）。見表1、2。各組間年齡及性別差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 各組中位值比較

非萎縮性胃炎組和重度萎縮性胃炎組內部分比值水平差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。輕中度萎縮性胃炎組和重度萎縮性胃炎組內比值水平差異無統計學意義（P>0.05）。但需要重視的是，PGR、PGⅠ/G-17、G-17/PGⅡ、PGⅠ-G-17/PGⅡ、A-B-C-D五組（P25，P75）分布情況比較類似，重度萎縮性胃炎（P25，P75）較非萎縮性胃炎（P25，P75）及輕中度萎縮性胃炎（P25，P75）分布范圍廣卻低值和高值更加突出;而A+B+C+D、G-17-PGⅡ/PGⅠ兩組（P75）分布情況比較類似，重度萎縮性胃炎（P75）較非萎縮性胃炎（P75）及輕中度萎縮性胃炎（P75）分布更加突出。

2.3 分組后取值，判斷最佳界限值

經過受試者工作特征（ROC）曲線計算每組的最佳檢測值以及取值區間的結果，最后以同組ROC的敏感度最高取值、同時采用P5或P95為參考區間上限或者下限進行補充取值，以雙向取值為原則，結果如下。

2.3.1 A組（PGR）? 若以A≤4.3或>11.6為診斷界限值，A對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為87.50%（7/8）、63.37%（64/101）、65.14%（71/109）、15.91%（7/44）和98.46%（64/65）。

2.3.2 B組（PGⅠ/G-17）? 若以B≤0.9或>3.52為診斷界限值，B對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為87.5%（7/8）、71.29%（72/101）、72.48%（79/109）、19.44%（7/36）和98.63%（72/73）。

2.3.3 C組（G-17/PGⅡ）? 若以C>13.25或<2.89為診斷界限值，C對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為87.50%（7/8）、70.30%（71/101）、71.56%（78/109）、18.92%（7/37）和98.61%（71/72）。

2.3.4 D組（PGI-G-17/PGII）? 若以D>6.94或≤1.43為診斷界限值，D對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為87.50%（7/8）、69.31%（70/101）、70.64%（77/109）、18.42%（7/38）和98.59%（70/71）。

2.3.5 E組（A+B+C+D）? 若以E>29.43為診斷界限值，E對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為62.50%（5/8）、78.22%（79/101）、77.06%（84/109）、18.52%（5/27）和96.34%（79/82）。

2.3.6 F組（A-B-C-D）? 若以F≤-4.12或≥-1.51為診斷界限值，F對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為87.50%（7/8）、60.40%（61/101）、62.39%（68/109）、14.89%（7/47）和98.39%（61/62）。

2.3.7 G組[（A+B+C+D）/（A-B-C-D）]? 若以G>-8.29為診斷界限值，G對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為100.00%（8/8）、52.48%（53/101）、55.96%（61/109）、14.29%（8/56）和100.00%（53/53）。

2.3.8 H組（G-17-PGⅡ/PGⅠ）? 若以H>0.79為診斷界限值，H對重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為62.50%（5/8）、73.27%（74/101）、72.48%（79/109）、15.63%（5/32）和96.10%（74/77）。

2.4 綜合評分對重度萎縮性胃炎的診斷

2.4.1 A、B、C、D、F、G、H七組比值評分診斷? 診斷界限值：A≤4.3或者>11.6;B≤0.9或者>3.52;C<2.89或者>13.25;D>6.94或者≤1.43;F≤-4.12或者≥-1.51;G>-8.29;H>0.79。評價系統：取A、B、C、D陽性各為1分，F、H陽性各為0.25分，陰性為0分，但規定G陽性總計分為正值、G陰性總計分為負值。低危、中?！?分、高危>3分。結果高危組病例有12例，與病理分組對照后，血清診斷為重度萎縮性胃炎的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為100.00%（8/8）、96.04%（97/101）、96.33%（105/109）、66.67%（8/12）和100.00%（97/97），ROC曲線下面積為0.98。評價系統對重度萎縮性胃炎及其嚴重的癌前病變的評分與病理學活檢評價對比，基本一致（P=0.534）。見表3。

2.4.2 A、B、C、D、F、G六組比值評分診斷? 診斷界限值：A≤4.3或者>11.6;B≤0.9或者>3.52;C<2.89或者>13.25;D>6.94或者≤1.43;F≤-4.12或者≥-1.51;G>-8.29。評價系統：取A、B、C、D、F、G陽性各為1分，陰性為0分。低危、中?！?分、高危>4分。結果高危組有12例，高危組病例與上述比值聯合診斷組的病例結果完全相同。

3 討論

目前認為大多數胃癌發生于萎縮性胃炎以及存在的腸上皮化生、異型增生等癌前病變的基礎上[3]。

為了提高重度萎縮性胃炎及胃癌的早期發現率，除了胃鏡和病理檢查以外，人們一直在尋找簡捷無痛的方法。現認為血清PG和G-17可以反映胃黏膜癌前狀態的情況[5，6]，國外共識建議血清學指標可用于慢性萎縮性胃炎及早期胃癌的篩查[7]。即血清PG、G-17與H.polyri抗體聯合檢測早期胃癌以及萎縮性胃炎，簡稱為“ABC”法[8]。將胃癌風險人群分為：A組[Hp（-）PG（-）]、B組[Hp（+）PG（-）]、C組[Hp（+）PG（+）]和D組[Hp（-）PG（+）]，重點檢查C組和D組高風險人群。國內有人應用此法篩查胃癌的陽性預測值為16.67%[8]及38.93%[9]，但是敏感度僅為25.00%，表明依靠“ABC”法進行胃癌篩查還不完整。

我國目前絕大多數地區尚未開展早期胃癌的篩查，若普及胃鏡檢查，實施還較困難。主要是受檢者胃鏡檢查順應性差、有創傷、欠方便，還不能夠普遍接受[8]。

在慢性胃炎人群中，由于受種族、飲食、生活方式、檢測方法以及患者長期應用質子泵抑制劑類藥物等影響[10、11]，血清PG和G-17確定早期胃癌的異常界定值欠穩定，其診斷效能受到了干擾。有研究認為[12]，藥物PPI使血清PG和G-17升高，而比值PGR和G-17/PGⅠ均無影響。在臨床上，通過PG和G-17血清學化驗的對比，我們發現，早期胃癌和重度萎縮性胃炎患者的血清學比值很一致，并不因為單純的PG或者G-17數值的變化而改變。

通過文獻報道發現，將胃癌與萎縮性胃炎相區別研究，血清學化驗結果就會出現萎縮性胃炎與胃癌的數值相混淆，導致一半以上的胃癌病例被漏掉在低風險組[4，9]。若單純依據“ABC”法排除胃黏膜癌前狀態，極易造成臨床漏診[13]。

由于比值較單純的兩個數值的變化更穩定，在當前各地研究PG和G-17多少數值適合篩查胃癌界定值時，我們認為應該以多組比值研究為宜。經過八組比值的反復統計測算，最終確定比值綜合評分方法，從而得到了初步的比較好的結果，這主要歸結于兩次ROC的檢驗。觀察ROC第一次取值，首先發現是ABCD等組的比值特點在于重度萎縮性胃炎容易出現極端比值，大多分布在極低值或者在極高值部分。其次是G組比值特點在于100.00%的敏感性。所以ABCD等組的比值取值區間適合雙向取值，即ROC取值后再用P5或P95為參考區間取上限值或者下限值[14]作為補充;而G組100.00%的敏感性，為第二次ROC取值，提供了必備的篩選條件。

通過D組測算，以正負值確定最佳比值的效果不如該組采用絕對值的效果好。若以正負值對待，那么就不存在G組極高的敏感度，最終比值評分效果降低。

國外有研究認為，應用PG及G-17進行萎縮性胃炎和胃癌的篩查，血清化驗結果和胃鏡報告符合率達82.50%，血清判斷中重度萎縮性胃炎的特異度在90.00%以上[15]，這一結論與我們比值評分結果相似，但顯然比值評價效果更好（重度萎縮性胃炎敏感度達100.00%、特異度達96.04%）。

比值評價系統分組顯示，重度萎縮性胃炎、尤其是存在重度腸上皮化生及重度異型增生的患者在高危組（8/12）與低中危組（0/97）中發生的比例比較，差異有統計學意義（P<0.01）。

綜上所述，PG和G-17的多項比值綜合評分表明，比值異常適合判斷萎縮性胃炎嚴重程度，其判斷的敏感度、特異度、準確度分別達100.00%、96.04%、96.33%。我們認為比值評價對于胃癌高風險人群的作用已經類似于“血清學活檢”（P=0.534），具有較大的參考價值。由于我們掌握的病例有限，建議將此方法在更大規模病例中進行驗證和完善。

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（收稿日期：2018-08-02）