高齡急性冠脈綜合征伴糖尿病患者應用比伐盧定的療效及安全性

胡少東 夏經鋼 許驥 劉志 李博宇 桑城 郝恒劍

(首都醫科大學宣武醫院心臟科，北京 100053)

急性冠脈綜合征的病理基礎是動脈粥樣硬化斑塊破裂或斑塊糜爛，引發不同程度血栓形成和遠端栓塞，導致心肌灌注不足。經皮冠脈介入(PCI)可開通狹窄或閉塞動脈增加心肌供血，緩解心絞痛和心肌梗死發作。PCI術前，術后需要常規抗血小板治療及抗凝治療。大型隨機臨床研究證實比伐盧定可顯著減少PCI時出血事件〔1,2〕。比伐盧定是一種多肽性質的直接凝血酶抑制劑，是一種作用短暫并且可逆的血栓抑制劑，可以識別凝血酶的纖維蛋白酶原結合位點，抑制凝血酶的活化位點〔3〕。與肝素比較，比伐盧定優點更多，較少依賴于腎功能，過敏反應發生率較低，不被血小板釋放成分所滅活。介入治療時對于高出血風險患者預防出血尤為重要，而高齡冠心病伴糖尿病患者屬于高出血風險人群，本研究主要探討高齡急性冠脈綜合征伴糖尿病患者使用比伐盧定的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2015年4月至2017 年5月在首都醫科大學宣武醫院住院，擇期行冠脈造影檢查的急性冠脈綜合征合并糖尿病老年患者141例。隨機分為比伐盧定組70例，普通肝素組71例。所有患者簽署知情同意書。排除標準：急性心肌梗死行直接介入治療；自發性出血或大出血4 w；長期華法林治療；血小板計數低于70×109/L；嚴重肝腎功能異常；腫瘤患者；嚴重高血壓，血壓>180/110 mmHg且尚未有效控制者。兩組年齡、性別、身高、體重、高血壓史、高脂血癥史、吸煙史、術前收縮壓、肌酐、疾病種類、他汀類、阿司匹林及氯吡格雷使用率等對比差異無統計學意義。介入資料包括介入途徑、靶血管、多支血管干預、支架直徑、總支架長度比較差異無統計學意義。見表1，2。

表1 兩組基本臨床資料比較

表2 兩組造影和手術資料比較〔n(%)〕

1.2研究方法 比伐盧定組于介入治療前給予靜脈負荷量0.75 mg/kg，之后1.75 mg/(kg·h)持續靜脈滴注；術后靜脈滴注時間不超過4 h。肝素組術前應用肝素總量70～100 IU/kg，外周靜脈緩慢推注。所有患者介入治療前口服氯吡格雷總劑量達300 mg以上；阿司匹林300 mg以上，術后阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。是否使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑由術者依據造影及手術過程中血栓負荷及血流情況決定。

冠脈造影及介入治療:所有患者于術前行右橈動脈Allen試驗，Allen試驗陽性為橈動脈穿刺的適應證，如患者Allen試驗陰性，改行左橈動脈Allen試驗，如為陽性則穿刺，如為陰性改右股動脈途徑穿刺。選擇右側橈動脈作為穿刺插管部位，常規消毒鋪巾，以1% 利多卡因1～2 ml 局部麻醉，采用Cordis 橈動脈穿刺針以45°角進針，見血液自針尾噴出時，沿穿刺針送入軟頭導絲至血管內，送入導絲過程無阻力考慮為血管真腔，置入6F 動脈鞘，5F橈動脈多功能造影導管行冠狀動脈造影。依據血管病變支數分為單支病變組、雙支病變組、多支病變組。根據患者造影結果對狹窄嚴重患者行介入治療，術后低分子肝素皮下注射2 d。

1.3觀察項目 包括30 d內出血、穿刺部位并發癥及不良心血管事件。(1)TIMI出血分級標準:①主要出血定義為顱內出血或臨床可見出血，血紅蛋白下降5 g/dl；②少量出血定義為臨床可見出血，血紅蛋白下降3～5 g/dl；③不明顯出血為臨床可見出血，血紅蛋白下降低于3 g/dl。(2)穿刺部位并發癥為血腫直徑大于10 cm、假性動脈瘤和動靜脈瘺。(3)30 d內不良心血管事件包括30 d內發生心源性猝死、心肌梗死、靶血管重建或確定的或可能支架血栓形成。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件，計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

比伐盧定組術后球結膜出血1例，痰中帶血1例，均為不明顯出血，出血量少，未予特殊處理，自行好轉；肝素組術后出血7例(9.8%)，均為不明顯出血，其中1例為股動脈出血，經重新加壓包扎好轉；3例為鼻黏膜出血，經棉球壓迫好轉；2例為皮膚黏膜出血，1例為牙齦出血，未予特殊處理好轉。兩組未見大出血及少量出血。比伐盧定組出血發生率(2.86%)顯著低于肝素組(9.86%，P<0.05)。

30 d主要不良心血管事件兩組均表現為圍術期心肌梗死，比伐盧定組有2例，肝素組3例，兩組對比差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

抗凝及抗血小板治療是冠心病治療的重要手段，但由此導致的出血和血栓事件一直倍受關注。肝素作為經典抗凝劑抗凝效果可靠，但隨著介入治療雙聯時代抗血小板加抗凝治療，抗栓作用加強，但增加了出血可能，有時可發生致命性出血，嚴重影響患者健康和預后,因而臨床迫切需要新的抗凝效果好且出血風險低的藥物。

比伐盧定是直接凝血酶抑制劑，特點是與凝血酶結合緊密，抗凝作用可逆，半衰期時間短,因而對于高危出血患者更有利。已有較多研究如REPLACE-2、ACUITY及ISAR-REACT-3及ISAR-REACT-4等顯示比伐盧定可降低介入路徑及其他部位出血并發癥，有效預防缺血事件〔4，5〕。

冠心病合并糖尿病患者的血管病變發生率較無糖尿病患者多且更復雜,屬于抗凝治療中的有較高出血風險的人群，而高齡也是抗凝后出血的重要危險因素之一。本研究顯示，使用比伐盧定的患者術后出血發生率低，且未增加30 d內主要心血管不良事件，說明比伐盧定在高齡冠心病合并糖尿病人群中抗凝效果與肝素相近，且安全性較高。

有臨床試驗評價了ST段抬高型急性心肌梗死患者使用比伐盧定的抗凝作用，證實和肝素比較，比伐盧定顯著降低大出血發生，但比伐盧定可能增加支架內血栓〔6～8〕。我國韓雅玲教授主持的BRIGHT研究結果顯示，30 d嚴重不良心腦血管事件發生率比伐盧定組、肝素組、肝素聯合替羅非班組分別為5.0%、5.8%、4.9%，三組間無顯著差異(P=0.74)；比伐盧定組患者發生出血并發癥明顯減少，3組術后30 d支架內血栓發生率無顯著差異〔9〕。該研究為比伐盧定的合理使用提供了重要依據，也提示延長抗凝時間能夠達到更佳效果。

本文納入的高齡冠心病合并糖尿病患者例數較少，需要增加研究樣本量進一步說明使用比伐盧定的臨床療效。另外，本研究未納入新型P2Y12受體抑制劑，無法評價橈動脈時代使用新型P2Y12受體抑制劑患者應用比伐盧定的安全性和有效性。有些病例報告顯示，高出血危險患者使用比伐盧定是安全的〔10〕，未來需要更多的工作分析新型P2Y12受體抑制劑合用比伐盧定的療效及安全性。