不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者外周血T淋巴細胞亞群分布的影響

蘇建 張津華 蔣超

(1鄭州市第二人民醫院，河南 鄭州 450000；2開封市中心醫院；3鄭州大學第五附屬醫院)

腦梗死是由腦供血動脈閉塞引起的缺血缺氧性疾病，具有較高的致殘、致死率。本研究觀察不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死(ACI)患者外周血T淋巴細胞亞群分布的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 經鄭州市第二人民院倫理委員會批準，收集2014年7月至2017年7月診斷為ACI的患者為研究對象。入選標準：①符合《各類腦血管病診斷要點》中ACI的診斷標準〔1〕；②經頭顱CT與彌散加權成像(DWI)共同證實；③發病于48 h內；④具有神經功能缺失癥狀。排除標準：外傷性腦梗死、發病后進行靜脈溶栓者、既往有腦卒中、癡呆、慢性阻塞性肺病、心力衰竭、院前2 w內感染及自身免疫性疾病者。共納入168例ACI患者，隨機分為A組60例，男39例，女21例，年齡50～72〔平均(55.82±12.02)〕歲；B組108例，男70例，女38例，年齡47～74〔平均(56.18±11.70)〕歲；同期50例性別和年齡匹配的健康志愿者為對照組，男33例，女17例，年齡48～71〔平均(56.06±11.25)歲〕。3組性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2研究方法 在ACI常規治療基礎上(均給予抗血小板聚集、活血化瘀和擴容等治療)，A組給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司生產，商品名立普妥，規格20 mg/片，批號J73446)40 mg/d；B組給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d。入院48 h內和應用阿托伐他汀鈣片治療14 d后分別抽取空腹靜脈血進行高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞和CD4+/CD8+比值檢測。對照組亦同時期進行檢查。根據美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)進行神經功能檢查。

1.3統計分析 采用SPSS13.0軟件進行單因素方差分析、SNK-q檢驗、t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關性分析。

2 結 果

2.1A、B組生化指標、T淋巴細胞亞群和NIHSS評分治療前后差值比較 治療后A、B組TG、UA、CD8+T淋巴細胞、NIHSS評分均明顯降低，CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+明顯升高，A組各指標差值較B組變化明顯(P<0.05)，見表1。

2.23組生化指標、T淋巴細胞亞群治療后比較 治療后，A、B組TG、UA、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、CD4+/CD8+與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.001),且A組與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。A組的療法更優，見表2。

表1 A、B組生化指標、T淋巴細胞亞群和NIHSS評分治療前后差值比較

表2 3組治療后生化指標、T淋巴細胞亞群和NIHSS評分比較

與對照組比較：1)P<0.05；與B組比較：2)P<0.05

2.3NIHSS評分與T淋巴細胞的相關性 NIHSS評分與CD4+T淋巴細胞水平呈負相關(r=-0.259，P=0.043)；與CD8+T淋巴細胞水平呈正相關(r=0.277，P=0.005)；與CD4+/CD8+比值呈負相關(r=-0.172，P=0.038)。

3 討 論

炎性反應在腦梗死中的作用日益受到重視〔2〕。研究認為〔3，4〕，腦梗死及其繼發的腦水腫侵犯了基底節、下丘腦及垂體，導致下丘腦-垂體-甲狀腺、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)功能紊亂；當機體平衡被破壞，HPA軸和交感神經系統都會被激活，產生的炎癥介質、皮質醇等可迅速影響到CD4+、CD8+T淋巴細胞的表達；當T細胞亞群各細胞數量或功能發生異常時，T淋巴細胞的調節功能失衡導致機體發病。研究證實〔5，6〕，T淋巴細胞參與腦梗死后的損傷，但是具體機制不是十分清楚。應用流式細胞術檢測表明淋巴細胞下降和凋亡因子的增加是腦梗死發生后的早期特征，同時，淋巴細胞的減少是腦損傷和感染的高危標志物。本研究表明當T淋巴細胞亞群的數量和功能發生異常時，機體可產生免疫紊亂而導致機體發病〔7，8〕；這再一次驗證了ACI發生發展與CD4+、CD8+T淋巴細胞的調控失衡相關〔9〕。

本研究發現CD4+T淋巴細胞升高、CD8+T淋巴細胞降低和CD4+/CD8+比值升高，這種變化趨勢在ACI患者中表現更加明顯；這與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者外周血T淋巴細胞亞群異常具有相似性〔10〕。再次提示外周血T淋巴細胞的失衡參與了ACI發生的病理生理過程。

本研究說明阿托伐他汀鈣片能夠在T淋巴細胞亞群水平對炎癥反應進行干預，影響淋巴細胞分泌炎癥介質、修正異常的免疫反應。推測其可能的作用機制如下：①通過干預端粒酶逆轉錄酶降低T淋巴細胞活性〔11〕；②抑制炎癥因子的基因表達，減少炎癥介質和趨化因子的產生〔12〕，從而抑制炎癥反應，減少血栓形成；③誘導磷酸酶基因(PTEN)增多，降低CD4+T淋巴細胞分泌多種促炎因子〔13〕。④誘導微小核糖核酸(miRNA)表達，負調控靶基因程序性細胞死亡因子(PDCD)4從而限制過度激活的炎癥反應〔14〕。⑤上調Sprouty 2在CD4+T淋巴細胞表達，不僅參與 T 淋巴細胞的進一步活化，并且抑制后者分泌炎癥因子，提高抗炎因子的水平〔15〕。⑥抑制CD4+T淋巴細胞表達PDCD4，減輕CD4+T淋巴細胞炎癥因子的分泌〔16〕。⑦阿托伐他汀能夠促進活化的 CD4+T淋巴細胞中 miRNA-21表達上調，miRNA-21 能夠通過抑制靶蛋白PDCD4的表達使 IL-10 分泌增多而起到抗炎作用〔17〕。

本研究還顯示，40 mg阿托伐他汀鈣片治療ACI后，UA水平和NIHSS評分較20 mg阿托伐他汀鈣片均明顯降低，神經功能改善更佳；這與現有的報道〔18，19〕一致；大劑量阿托伐他汀(40 mg)能更好地改善患者的神經功能、預防腦卒中復發，安全性高；盡管目前還不知道應用阿托伐他汀鈣片治療需要多長時間才能使T淋巴細胞亞群水平恢復到正常，但這為今后的科研提供了新的研究方向。