血清補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白-3在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征加重2型糖尿病患者下肢血管病變中的作用

范榕 白亞麗 趙雅寧 戈艷蕾

(華北理工大學 1護理與康復學院，河北 唐山 063000；2附屬醫(yī)院呼吸科)

下肢血管病變是2型糖尿病(T2DM)患者常見并發(fā)癥，主要病理改變?yōu)閯用}粥樣硬化〔1〕。研究證實，T2DM和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)常合并存在，OSAHS是糖尿病的獨立危險因素，有15%～30%的糖尿病患者患有不同程度的OSAHS〔2,3〕。合并OSAHS后T2DM患者下肢血管病變發(fā)生風險是否增加，其發(fā)病機制尚不清楚。補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白(CTRP)3是新近發(fā)現的一種脂肪因子，具有減輕炎癥反應，增強胰島素敏感性等作用〔4〕，參與T2DM的病理生理過程〔5〕。但血清CTRP3在T2DM合并OSAHS患者中會產生怎樣的影響及是否參與下肢血管病變尚未見報道。本研究旨在探討血清CTRP3水平在OSAHS加重T2DM患者下肢血管病變中的作用。

1 對象與方法

1.1研究對象 納入標準：①符合1999年世界衛(wèi)生組織制定的T2DM診斷標準；②符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的OSAHS診斷標準；③患者簽署知情同意書。排除標準：①合并甲狀腺功能異?；蚧计渌麅确置诩膊。虎诤喜⑵渌梢鹬車芗膊』蛑w壞疽的因素；③急性感染、腫瘤及腫瘤術后；嚴重心、肝、腎功能不全者；④正在服用鎮(zhèn)靜催眠類等影響睡眠或可導致肌肉松弛的藥物；⑤妊娠期患者。選取華北理工大學附屬醫(yī)院內分泌科2015年3月至2016年10月收治的T2DM患者為研究對象，經多導睡眠儀監(jiān)測，其中T2DM合并OSAHS患者171例(病例組)，單純T2DM患者231例(對照組)。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2多導睡眠監(jiān)測(PSG) 入組的T2DM患者入院后均采用澳大利亞Compumedics公司生產的YH1000 PSG儀行整夜連續(xù)7 h以上的PSG。監(jiān)測當日患者禁飲酒、濃茶、咖啡，禁服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物，2 w內無上呼吸道感染。主要采集呼吸暫停低通氣指數(AHI)及最低血氧飽和度(LSaO2)。依據AHI和(或)LSaO2將病例組分為合并輕度OSAHS的T2DM患者(A亞組)和合并中重度OSAHS的T2DM患者(B亞組)〔6〕：輕度OSAHS：AHI≥5次/h且AHI<15次/h和(或)LSaO2≥85%且<90%；中重度OSAHS：AHI≥15次/h和(或) LSaO2<85%。如果AHI與LSaO2不平行則按AHI為標準。

1.3血液生化指標檢測 入院后次日清晨空腹(入院當日晚8點起禁飲食)抽取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖水平，乳膠增強免疫抑制法測定HbA1c。

1.4血清CTRP3水平檢測 入院后清晨抽取空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心20 min后留取血清，凍存于-80℃無菌冰箱，待標本收齊后解凍集中采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測，CTRP3試劑盒由天津灝洋生物制品科技有限責任公司提供。本研究依據兩組血清CTRP3的檢驗結果按照P50分層，血清CTRP3水平低于P50者為異常。

1.5下肢血管病變檢測 入院當日或次日采用德國西門子AcusonSequoia C512型彩色多普勒超聲診斷儀，7.5～11.0 MHz線陣探頭，檢測動脈包括雙側股淺動脈、脛后動脈及足背動脈。按常規(guī)方法進行盲法測定。測量血管內徑、內壁厚度、斑塊大小和數目、收縮期最大峰值流速等參數，觀察血管狹窄和閉塞情況，以診斷下肢血管病變。

1.6統(tǒng)計分析 采用SPSS17.0軟件進行獨立樣本t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關分析。

2 結 果

2.1兩組下肢血管病變檢出率、血清CTRP3水平比較 病例組下肢血管病變檢出率顯著高于對照組(P<0.001)，血清CTRP3水平顯著低于對照組(P<0.001)。見表2。

2.2病例組內不同OSAHS嚴重程度亞組下肢血管病變檢出率、血清CTRP3水平比較 B亞組下肢血管病變檢出率顯著高于A亞組(P<0.001)，CTRP3水平顯著低于A亞組(P<0.001)。見表3。

表2 兩組下肢血管病變檢出率、血清CTRP3水平比較

表3 病例組內兩亞組下肢血管病變檢出率、血清CTRP3水平比較

2.3病例組AHI、LSaO2與下肢血管病變程度、血清CTRP3水平的相關性分析 病例組下肢血管病變評分與AHI呈正相關(r=0.714，P<0.05)，與LSaO2呈負相關(r=-0.598，P<0.05)；血清CTRP3水平與AHI呈負相關(r=-0.777，P<0.05)，與LSaO2呈正相關(r=0.653，P<0.05)。

2.4病例組內不同CTRP3水平患者下肢血管病變發(fā)生率比較 病例組內CTRP3水平降低患者(n=85)下肢血管病變檢出率(85.9%)顯著高于CTRP3正常(n=86)患者(43.6%，P<0.05)。

3 討 論

OSAHS特征性的反復低氧-復氧可致交感神經興奮、代謝功能紊亂、炎癥反應增加等。研究證實OSAHS導致的間歇性低氧血癥和高碳酸血癥，可發(fā)生或加重T2DM〔7〕。OSAHS不僅是呼吸系統(tǒng)疾病，更是全身多系統(tǒng)性疾病。國內外學者研究指出，OSAHS是動脈粥樣硬化過程中的一個易患因素，并促使斑塊形成，加重動脈粥樣硬化病變程度，可增加腦動脈粥樣硬化進程，是頸動脈病變的促發(fā)因素〔8，9〕。本研究結果顯示OSAHS可加重T2DM患者下肢血管病變的發(fā)生，且OSAHS對下肢血管病變的影響與AHI分級、低氧程度有關。從而考慮合并OSAHS的T2DM患者易出現更嚴重的缺氧情況，間歇低氧可導致機體氧化應激反應增強，細胞黏附因子表達增強，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展〔10〕，另外，OSAHS中對低氧敏感的分子可能改變動脈粥樣硬化的臨床演變〔11〕。目前OSAHS加重T2DM患者下肢血管病變的發(fā)生機制需進一步研究。本研究顯示血清CTRP3可能參與了OSAHS合并T2DM的病理生理過程，與相關研究〔12〕結果一致。CTRP3主要表達于人體脂肪組織、肝臟和單核細胞中，其結構顯示與脂聯素有同源性。OSAHS患者長期間歇性低氧產生大量活性氧，其通過激活核轉錄因子(NF)-κB途徑誘導炎癥因子表達增高，炎癥反應增強。研究顯示CTRP3可通過激活蛋白激酶(Akt)等信號通路起到調節(jié)糖脂代謝、抑制炎癥、增強胰島素敏感性等作用〔13〕。本研究顯示當OSAHS病情越嚴重，血清CTRP3水平越低，患者下肢血管病變越嚴重。梁偉等〔14〕研究顯示血清CTRP3水平與機體動脈病變的嚴重程度呈負相關，與本研究結果一致。研究指出CTRP3可減少心肌缺血/再灌注損傷，而OSAHS的特征性的低氧方式類似于缺血/再灌注損傷〔15〕。且有其他研究指出，血清CTRP3具有明顯的抗炎作用，而炎癥是血管病變的主要發(fā)病機制〔16〕。因此，血清CTRP3在T2DM合并OSAHS患者下肢血管病變的變化可能與OSAHS的間歇性低氧血癥造成的炎癥反應增強有關。隨著CTRP3的降低，炎性反應增強，導致大量單核巨噬細胞向血管內膜浸潤，促進動脈硬化及血栓形成，增大了T2DM合并OSAHS患者下肢血管病變發(fā)生的風險。