肝氣郁結型輕度認知功能障礙患者應激相關激素水平的變化

詹向紅 趙紫薇 關徐濤 孫前明 潘玉穎 劉永 侯俊林

(河南中醫藥大學 1認知神經科學實驗室，河南 鄭州 450046；2第一附屬醫院血液腫瘤科)

隨著我國人口老齡化進程的加速，癡呆作為老年人常見的神經變性疾病，其發病率呈逐漸上升的趨勢，這使我國公共衛生事業的發展面臨更大的挑戰。阿爾茨海默病(AD)為臨床最常見的癡呆類型，患者存在進行性加重的認知功能障礙和精神行為異常改變，而且AD一旦形成將難以逆轉，給家庭和社會帶來沉重負擔。輕度認知功能障礙(MCI)是介于健康與AD之間的一種認知功能輕度損害的狀態，患者日常工作、生活及精神行為能力與同齡人差異不顯著，在診療過程中易被忽視〔1〕。研究表明，每年10%～15%的MCI患者發展為AD〔2〕，是正常人群發病率的10倍。近年有研究報道，通過合理的干預措施能夠改善MCI患者的認知功能〔3〕。因此，MCI成為早期防治AD的最佳時期。現代醫學研究表明，高齡、低文化程度、血管危險因素(如糖尿病和高血壓)、基因〔如載脂蛋白(Apo)E-ε4〕及睡眠呼吸障礙等因素〔4〕與MCI的發病密切相關。此外，有研究發現，神經精神癥狀如抑郁等的存在可能是MCI進展為癡呆的重要危險因素〔5〕。中醫有關MCI證候分布特征的文獻研究〔6〕表明，MCI病性為氣虛，病位主要在腎、腦，證型以痰濁蒙竅證與腎精虧虛證為主。關于情志對認知老化的影響，目前少有報道。中醫學認為，情志不暢可使肝失疏泄，諸臟氣機不得暢達，精血清陽之氣上輸于腦的過程發生障礙，日久則腦失濡養，神機失用，認知功能下降在所難免。因此我們提出長期肝氣郁結可能是加速認知衰退的重要原因之一。這一假說已在動物和正常人群研究中得到證實〔7，8〕。有關肝郁致病機制的研究眾多，其中應激損傷學說得到了廣泛認可。因此，本研究以正常中老年人作為對照，觀察就診前已存在6個月以上情緒調節不良狀態的MCI患者血清促腎上腺皮質激素(ACTH)、糖皮質激素(GC)、去甲腎上腺素(NE)水平變化，從而對肝郁日久加速腦老化進程的神經機制進行初步探索。

1 資料與方法

1.1研究對象 自2013年7月至2015年1月在河南中醫學院第一附屬醫院、第三附屬醫院體檢中心及鄭州市南曹鄉、賈崗等社區招募志愿者，按下述標準篩選出肝郁型MCI患者和正常中老年人。肝氣郁結型MCI診斷標準：參照國際MCI工作組標準(2004年)〔9〕和肝氣郁結證癥狀篩選標準〔10〕。肝氣郁結型MCI患者入組標準：①患者或其家庭成員主訴認知損害；②蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分小于26分；③簡易精神狀況檢查量表(MMSE)、日常生活能力(ADL)量表評分在正常范圍，全面衰退量表(GDS)評分為2～3級；④肝氣郁結證癥狀程度計分表得分在6分及以上且自述情志不暢狀態已持續6個月以上；⑤年齡40～65歲，母語為漢語，聽覺和語言功能正常；⑥小學及以上文化程度。正常中老年人入組標準：①MoCA、MMSE、GDS、ADL評分在正常范圍；②符合上述肝郁MCI入組標準第⑤、⑥項的要求。兩組的排除標準：①不能配合調查及檢測者；②存在神經系統疾病、重要臟器病變及心理疾患者；③服用影響認知功能藥物者。

兩組被試按照同性別、同年齡段(±2.5歲)、相同文化程度進行1∶1匹配，共匹配35對。其中男性占40%，女性占60%；被試平均年齡(52.3±5.37)歲；被試文化程度分布從小學到碩士研究生，其中小學文化水平者占22.9%、初中文化水平者占34.3%、高中文化水平者占31.4%、大專及以上水平者占11.4%。正常中老年組MoCA量表得分為(27.29±1.47)分，肝氣郁結型MCI組為(21.54±2.64)分。

1.2相關指標的檢測 抽取被試空腹肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測兩組被試血清ACTH、GC、NE的濃度。

1.3統計學方法 采用SPSS22.0統計分析軟件進行t檢驗。

1.4質量控制 ①對調查員進行統一培訓，包括MoCA、MMSE、GDS、ADL、肝氣郁結證癥狀程度計分表等問卷及標準化調查用語的使用，完成的問卷由核查員復核、簽字；②實驗部分嚴格按照操作標準，由專業技術人員負責具體操作；③數據錄入時采用雙人重復錄入，并相互進行數據的核查。

2 結 果

與正常中老年組相比，肝氣郁結型MCI組血清ACTH水平顯著下降(P<0.05)，血清GC、NE水平顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清ACTH、GC、NE水平比較

3 討 論

眾所周知，衰老是生命過程中的一個必然階段。腦作為控制人體高級神經活動的器官，隨著衰老的發生，其功能也在退化。腦老化雖然是生命過程中的必然現象，但其進展速度和影響因素存在顯著的個體差異。現代研究發現，高神經質個體具有更強的壓力易感性和更多的負面情緒，這一特質加強了年齡對認知老化的影響〔11〕。祖國醫學中氣郁質的個體常表現為情志不遂狀態，性格多內向不穩定、憂郁脆弱 、敏感多疑〔12〕，被認為與現代醫學的神經質人格具有較高的相似性。中醫學認為，氣郁質與肝關系密切。肝司疏泄，以氣為用，氣之疏泄功能正常，可使周身之氣機調達、臟腑活動順暢，精血津液上達于腦，腦主神明的功能得以正常發揮；若長期情志不暢，肝氣郁結，氣機紊亂，精血清陽之氣上輸于腦的過程發生障礙，日久則髓海不足、腦失所養，以致神機失用，出現認知功能障礙。因此我們提出“肝郁腦衰”的假說，認為肝郁日久是加速認知衰退進程的重要原因之一。

肝郁致病與應激損傷密切相關。應激發生時，機體釋放多種應激激素，其中血清GC和NE含量上升常被視為應激的標志。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸激活及由此引起的GC分泌增加是應激反應的重要特征之一。海馬是HPA軸功能的高級調節中樞，應激發生時，HPA 軸激活，促使腎上腺皮質合成并分泌GC，GC可以穿過血腦屏障與海馬中富含的糖皮質激素受體(GR)相結合，從而介導生理性應激反應；同時，海馬對 HPA軸進行負反饋調節，使機體免遭應激損傷。若高濃度的GC持續作用，可導致GR 過度激活，引起海馬神經元受損。眾所周知，海馬對學習、記憶等認知活動至關重要，其損傷可引起認知功能的下降；同時，損傷后的海馬對HPA軸的抑制作用減弱〔13〕，使其功能更加亢進。不少實驗室研究〔14，15〕發現，慢性應激大鼠的血漿ACTH和皮質酮水平顯著升高。本研究結果表明慢性情緒應激使患者的HPA 軸功能亢進，這與前述研究結果一致；分析造成以上不同結果的原因可能是：近年來的實驗室研究多采用慢性不可預知性應激刺激誘導慢性應激抑郁動物模型，實驗過程中應激因子的不可預知性和多變性，使得動物始終處在一種無法適應的狀態下，導致其行為發生改變，血清ACTH、GC的含量升高以提高機體對傷害性刺激的耐受。然而，相對于實驗動物，人類具有較強的社會適應性，這決定了其在遭遇負性事件后會通過各種方式主動地對周圍環境進行認識、適應與改造，從而使機體保持相對穩定的狀態。本研究中患者雖然長期遭受負性情緒應激，但應激強度相對較弱，機體的適應機制尚未遭到嚴重破壞，所以患者HPA軸功能亢進，但其負反饋機制在發揮作用，故而處于GC含量增高、ACTH水平降低的狀態。

藍斑-去甲腎上腺素能神經元(LC-NE)/交感-腎上腺髓質(SAM)系統的激活是應激反應的另一重要機制。腦干LC-NE是SAM系統的中樞位點，持續應激時藍斑投射區(下丘腦、海馬、杏仁體)的NE水平升高，機體出現緊張、興奮甚至會產生焦慮、害怕或憤怒等情緒反應，同時，SAM系統持續激活，機體長期暴露于高水平的NE和腎上腺素(E)環境中，可導致高血壓、冠心病等心血管系統疾病的發生。此外，有研究〔16〕表明，LC-NE/SAM系統與HPA軸之間存在正反饋環路，可以相互激活。應激可促進中樞NE的釋放，而高水平的NE可使HPA軸興奮性增強〔17〕；同時，促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)能促進LC-NE的激活，使其釋放NE〔18〕。本研究結果表明患者的SAM系統興奮，我們推測其可能與HPA軸功能狀態相互影響，通過損傷海馬進而引起認知功能的下降。

綜上所述，較之正常中老年人，發病前存在長期情緒調節不良狀態的MCI患者血清ACTH水平下降，血清GC、NE水平升高，表明肝氣郁結型MCI患者存在HPA軸過度激活、SAM系統興奮，這可能是長期情志不暢肝失疏泄加速腦老化進程的神經機制之一。為使這一結論更具說服力，進一步研究將運用疏肝法對肝氣郁結型MCI患者進行干預治療，觀察治療后患者的神經內分泌及認知功能的變化，以驗證肝郁日久與腦老化過速的關系及其神經機制。