馬來酸咪達唑侖片在阿爾茨海默病伴睡眠障礙治療中的臨床效果

馮燕 宋曉玲 葉雷萍

(成飛醫院神經內科，四川 成都 610092)

阿爾茨海默病起病隱匿，患者可出現進行性神經系統功能障礙，可累及語言、記憶、認知等多種大腦功能〔1〕。雖然發病機制并不清楚，但新近的研究顯示此類患者伴有低度的系統性炎癥反應〔2〕。該病常受累人群為老年人，患者在病程中除發生神經功能缺損外，還可出現以失眠為主要特征的睡眠障礙〔2〕，且睡眠不足可加速神經系統的功能障礙癥狀。馬來酸咪達唑侖片是臨床用于治療睡眠障礙的常用藥物，但其對于阿爾茨海默病患者的失眠療效尚無充分研究。本研究嘗試分析馬來酸咪達唑侖片對阿爾茨海默病患者睡眠功能障礙的作用。

1 資料與方法

1.1研究對象 分析2012年1月至2016年10月在成飛醫院接受診療的阿爾茨海默病伴睡眠障礙患者的臨床資料，年齡≥65歲，均明確診斷為阿爾茨海默病伴睡眠障礙，排除標準：合并其他神經系統疾?。缓喜B腦外傷等疾??；合并嚴重代謝功能障礙；合并嚴重肝腎功能障礙；合并活動性感染。依據治療藥物不同分為觀察組(馬來酸咪達唑侖片+鹽酸多奈哌齊片)52例及對照組(鹽酸多奈哌齊片)58例，兩組性別(男/女：21/31 vs 28/30例)、年齡〔(73.7±4.5)vs(74.9±4.6)歲〕、體重指數(BMI)〔(22.6±1.3)vs(22.7±1.5)kg/m2〕、空腹血糖水平〔(4.9±1.2)vs(4.7±1.3)mmol/L〕、吸煙史(23 vs 24例)差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療及評估方法 兩組患者均在同一醫療組內接受診療，均采用相同的抗阿爾茨海默病藥物鹽酸多奈哌齊片(國藥準字H20040751；貴州圣濟堂制藥有限公司)，每晚頓服5～10 mg。觀察組在此基礎上加用馬來酸咪達唑侖片(國藥準字H20041869；江蘇恩華藥業股份有限公司)，每晚頓服7.5 mg。治療6個月后對比兩組療效。

阿爾茨海默病的診斷標準參照美國《神經疾病診斷和統計手冊》第4版〔3〕。睡眠功能障礙及睡眠質量的評估采用匹茲堡睡眠治療指數量表(PSQI)評估，評分0～21分，得分越高代表睡眠質量越差，>7分為睡眠功能障礙〔4〕。兩組抑郁癥狀采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)，評分0～54分，得分越高代表抑郁程度越重；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分0～56分，分值越大代表焦慮程度越重〔5〕。兩組生活能力量表(ADL)評分，總分100分，分數越高代表生活自理能力越強〔6〕。分別于治療前后抽取患者外周血，檢測白細胞介素(IL)-6、IL-10及C-反應蛋白(CRP)，檢測采用酶聯免疫吸附試驗，試劑盒購置于R&D公司(USA)。

1.3觀察指標 對比兩組治療前后PSQI得分，HAMA、HAMD及ADL評分；比較兩組治療前后外周血IL-6、IL-10及CRP水平的改變。

1.4統計學方法 應用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后PSQI量表評估結果 觀察組與對照組治療前PSQI評分〔(15.6±3.4)分 vs(15.3±4.1)分〕比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組〔(11.7±2.9)分〕顯著降低，且顯著低于對照組〔(14.9±3.5)分，P<0.05〕；對照組治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2兩組治療前后HAMA、HAMD及ADL評估結果 兩組治療前HAMA、HAMU及ADL評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組HAMA及HAMD評分均顯著降低，且顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組ADL評分顯著升高，且顯著高于對照組(P<0.05)；對照組治療前后差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后HAMA、HAMD及ADL評估結果分)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05，下表同

2.3兩組治療前后血液學指標改變 兩組治療前IL-6、IL-10及CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組均顯著降低，且顯著低于對照組(P<0.05)；對照組治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組治療前后血液學指標改變

3 討 論

阿爾茨海默病一般發病于65歲以上的老年人，且隨著年齡的增大發病風險越大。其主要病理改變為中樞神經系統的退行性變，病變可累及大腦皮質、海馬等處腦組織。早期可僅表現為記憶力下降，隨著疾病的進展患者將會出現嚴重的記憶減退，甚至遺忘身邊的親人。同時，該過程伴有語言的退化、焦慮抑郁情緒及行為的異常。如得不到妥善治療，患者可出現大小便失禁等嚴重生活不能自理。在病程中患者可出現程度不同的睡眠障礙，表現為失眠、入睡困難、睡眠節律改變等。睡眠障礙使得患者大腦得不到充分的休息，會進一步加速患者的神經功能缺損癥狀，并形成惡性循環〔7〕。鹽酸多奈哌齊屬于第二代膽堿酯酶(ChE)抑制劑，是一種長效的對癥治療藥物。通過可逆性抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)引起的乙酰膽酰水解而增加局部乙酰膽堿含量〔8〕。理論上睡眠功能障礙屬于阿爾茨海默病的臨床表現之一，多奈哌齊在改善患者整體癥狀的同時有望改善患者的睡眠問題。但事實上，單獨使用多奈哌齊對睡眠功能的改善是有限的。馬來酸咪達唑侖片是臨床較為常用的睡眠障礙治療藥物，屬于苯二氮唑類化合物，對于睡眠的改善具有可靠療效；且具有誘導睡眠效果快、藥物殘留少、毒副作用清等優點，適合老年人群使用。本研究結果提示聯合用藥顯著改善了患者的睡眠質量。理論上，睡眠質量的改善對于患者阿爾茨海默病患者的精神癥狀具有輔助療效。本研究結果提示在患者睡眠質量得到有效提高后，患者的精神癥狀及生活自理能力也相應得到了提高。新近的研究顯示，阿爾茨海默病患者存在系統性炎癥反應，這可能是該病的發病機制之一〔9〕。本文結果顯示患者睡眠質量的改善促進了神經系統的局部修復，但具體機制尚需進一步明確。

綜上，馬來酸咪達唑侖片在阿爾茨海默病伴睡眠障礙的治療中可顯著改善患者的睡眠治療，并對患者精神癥狀、生活自理能力及系統性炎癥反應均有一定輔助療效。