表柔比星方案輔助化療治療乳腺癌的劑量選擇

鄒奇鋒 謝雪花 曾海

[摘要] 目的 研究分析不同劑量表柔比星化療方案對乳腺癌患者的影響。方法 方便選取2012年1月—2017年1月該院收治的乳腺癌患者252例納為研究對象，隨機分為A組（126例）與B組（126例）。予A組以大劑量表柔比星，B組以小劑量表柔比星，余予相同劑量多西他賽、環磷酰胺。經3個療程化療后，統計分析兩組患者近期癥狀緩解情況、生存率、不良反應以及各臨床因素下不同劑量表柔比星化療方案對乳腺癌患者的影響。 結果 經3個療程的化療后兩組患者中病情緩解、病情穩定、病情進展的比例差異無統計學意義（P>0.05），兩組1、3、5年生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。而A組的血液系統不良反應、消化系統不良反應高于B組[（15.9% vs 9.5%）（14.3% vs 8.7%）]，差異有統計學意義（χ2=12.43，10.98，P<0.05）。A組中三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌患者的平均無病生存期明顯高于B組[（59.56個月 vs 41.38個月）（58.21個月 vs 40.35個月）]，差異有統計學意義（t=15.32，15.37，P<0.05）。結論 表柔比星劑量的大小對乳腺癌患者的近期緩解及5年生存率無明顯影響，大劑量表柔比星化療方案的血液系統不良反應、消化系統不良反應大于小劑量表柔比星，而大劑量表柔比星對三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌患者有顯著的療效。

[關鍵詞] 乳腺癌;表柔比星;劑量選擇;化療

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）01（a）-0098-04

乳腺癌是女性的一種較常見惡性腫瘤，早期就容易出現轉移，預后不理想，是女性健康的重要危害，早期治療效果也不理想，患者5年生存率仍有待進一步提高[1]。目前治療乳腺癌的主要方法多集中于手術切除，術前術后放化療等手段。手術及放療只限于局部治療，出現遠處轉移時，還要借助化療及生物治療手段。對乳腺癌患者進行早期化學治療可提高治療效果，研究表明，及早進行化學治療，乳腺癌的5年生存率可提高5%[2]。為明確治療的有效性，2012年1月—2017年1月，該研究對252例乳腺癌患者進行了研究，在綜合性輔助化療的基礎上，評估不同劑量表柔比星化療方案對乳腺癌的影響，現將結果報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取該院收治的乳腺癌患者252例納為研究對象（納入標準：符合診斷標準，未進行化療及放療等，無顱內轉移，無嚴重并發癥或急性病，無肝腎功能損害，心功能受損或其他嚴重基礎性疾病者），隨機分為A組（126例）與B組（126例）。A組，年齡（51.37±6.23）歲，病史（4.25±1.35）年，體重（60.13±11.45）kg;B組，年齡（52.48±9.37）歲，病史（3.98±1.36）年，體重（62.92±12.64）kg。該研究方案通過醫院倫理委員會審批通過，并簽署有知情同意書。兩組基本情況如表1，兩組患者年齡構成、病史、體重、腫瘤分期等比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

表1? ?兩組患者臨床資料的比較

1.2? 方法

所有研究對象均按照指南進行化學治療，其中，A組給予大劑量表柔比星120 mg/m2，drip，d1（國藥準字H20093251）、B組給予小劑量表柔比星60 mg/m2，drip，d1（國藥準字H20093251），余兩組患者均給予多西他賽80 mg/m2，drip，d1（國藥準字H20093092）、環磷酰胺450 mg/m2，drip，d1（國藥準字H32020857），以21 d為1個周期，治療方案持續3個周期。化療3個療程結束后，統計分析病情緩解、病情進展、病情穩定患者占總數的比例，評估化療藥物對患者血液系統、骨骼系統、消化系統以及內分泌等系統等的不良作用。對兩組患者進行長期隨訪，并統計分析兩組的1年生存率，3年生存率以及5年生存率。

1.3? 評定標準

根據患者化療后療效可分為病情緩解（無明顯臨床癥狀，腫瘤較前縮小≥75%甚至完全消失，未見外周淋巴結擴散）、病情穩定（大部分臨床癥狀得到緩解，腫瘤大小較前縮小75%～25%，未見或見極少外周淋巴結擴散）、病情進展（臨床癥狀未見緩解，存在持續增多的淋巴結轉移，腫瘤大小不變或較前增大）。

1.4? 統計方法

統計學處理實驗數據，以SPSS 15.0統計學軟件進行分析，計量資料（x±s）、計數資料[n（%）]分別采用t檢驗、χ2檢驗， P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 輔助化療后兩組患者近期緩解情況和生存率的比較

統計兩組患者近期緩解情況和生存率，如表2。由表可知，經3個療程的輔助化療后A組患者近期緩解情況稍優于于B組，而兩組病情緩解、病情穩定、病情進展的比例差異無統計學意義（P﹥0.05）。A組患者的1年、3年及5年生存率相比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2? 比較兩組化療后不良反應的差異

統計分析兩組患者經綜合性輔助化療后毒副反應的差異，經化療后， A組的血液系統不良反應、消化系統不良反應高于B組[（15.9% vs 9.5%）（14.3% vs 8.7%）]，差異有統計學意義（χ2=12.43，10.98，P<0.05）。而兩組的骨骼系統不良反應相比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3? 分析各臨床因素下不同劑量表柔比星方案對乳腺癌患者平均無病生存期的影響

統計分析各臨床因素下不同劑量表柔比星方案對乳腺癌患者平均無病生存期的影響。可得A組中三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌患者的平均無病生存期明顯高于B組[（59.56個月 vs 41.38個月）（58.21個月 vs 40.35個月）]，差異有統計學意義（t=15.32，15.37，P<0.05）。其余因素分析，均差異無統計學意義（P>0.05）。

3? 討論

乳腺癌是一個多因素作用的結果，與遺傳、基因突變、環境及內分泌變化均有一定的關聯性，是女性常見的惡性腫瘤之一，早期容易發生轉移，預后效果不理想[3]。目前常采取放射治療和化學治療相結合的新輔助治療手段，其中化療可對乳腺癌患者進行全身性治療，抑制腫瘤細胞的轉移，減少各系統并發癥的發生[4]。輔助化療是乳腺癌的重要治療手段之一，不同患者采取的治療藥物及治療劑量均有較大差異，該研究主要集中在表柔比星、多西他賽、環磷酰胺聯合化療方案的優化及劑量差異，探討不同劑量表柔比星治療作用的效果情況。

該研究中多西他賽為常見的紫衫類化療藥物，可通過抑制微管蛋白的形成及聚集而抑制細胞增殖[5]。環磷酰胺則可干擾細胞基因的生成及遺傳，從而殺傷腫瘤細胞[6]。表柔比星為常見的蒽環類抗腫瘤藥物，其可抑制轉錄酶活性，干擾核酸復制及轉錄，從而抑制乳腺癌細胞的增殖轉移 [7]。早期藥物研究顯示，在一定范圍內表柔比星的療效與劑量成正比，但超出一定范圍，藥物的療效與劑量的線性關系不再成立[8]。相關研究表明[9]，不同劑量表柔比星對患者生存率、近期緩解情況等無明顯作用。而大劑量的表柔比星對三陰性乳腺癌患者有效，此結果與該研究結果基本符合。該研究以大劑量、小劑量表柔比星分別對兩組患者進行治療，由上述可知，兩組患者中病情緩解、病情穩定、病情進展的比例差異無統計學意義（P>0.05），兩組1、3、5年生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。胡愛萍[10]的一項非隨機Ⅱ期臨床試驗入組76例三陰性乳腺癌患者，采用表柔比120 mg/m2進行新輔助化療。結果發現，總有效率為50%，完全緩解率為14%，部分緩解率為36%，疾病穩定率為18%，11%疾病進展。而表柔比星60 mg/m2時，總有效率為45%，完全緩解率為13%，部分緩解率為32%，疾病穩定率為19%，10%疾病進展。可見表柔比星的不同劑量選擇對乳腺癌患者的近期緩解情況及遠期生存率無明顯影響。

表柔比星為治療乳腺癌的一線藥物，其以嚴重的心臟毒性著稱，且容易引起消化系統不良作用。該研究顯示，A組的血液系統不良反應、消化系統不良反應高于B組[（15.9% vs 9.5%）（14.3% vs 8.7%）]，差異有統計學意義（P<0.05）。大劑量表柔比星輔助化療帶來顯著的不良作用，因此控制表柔比星劑量、效應、不良反應的平衡為臨床應用中亟待解決的問題。此外，應用大劑量化療藥應密切觀察患者肝腎功能、止凝血功能，保證藥物劑量應用于機體可承受范圍之內。近幾年蒽環類藥物在乳腺癌治療中的作用日益受到重視。有研究顯示，蒽環類化療的作用也存在一定的局限性，但未形成統一的結論。臨床隨機試驗結果顯示，使用蒽環類藥物化療可使HER-2陽性的乳腺癌患者的生存率獲益，但對于陰性患者則無效，這個結論不是絕對的，并非對所有HER-2陰性者都是無效的，李津凱[9]研究表明蒽環類藥物可使三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌患者化療中獲益，其中治療組的無病生存期優于對照組[（61.33月 vs 42.21個月）（59.41個月 vs 39.29個月）] ，差異有統計學意義（P=0.04）[9]。該研究中，A組中三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌患者的平均無病生存期明顯高于B組[（59.56個月 vs 41.38個月）（58.21個月 vs 40.35個月）]，差異有統計學意義（P<0.05）。可見表柔比星的劑量-效應關系并不適用于所有乳腺癌患者，大劑量表柔比星適用于三陰性乳及ER/PR陰性乳腺癌患者。

綜上所述，表柔比星劑量的選擇對乳腺癌患者的近期緩解率及5年生存率無明顯影響，大劑量表柔比星對患者血液系統、消化系統的毒性較大，表柔比星劑量、效應、不良作用的平衡控制仍有待探討。該研究通過多因素回歸分析，發現大劑量表柔比星可顯著提高三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌的療效，臨床上可對其他因素展開分析，以進一步明確表柔比星劑量選擇與眾多臨床因素的關系。

[參考文獻]

[1]? 李光，劉洪霞，劉軍.不同劑量表柔比星聯合新輔助化療治療三陰性乳腺癌的療效和毒副反應[J].河北醫藥，2017，14（9）：1387-1389，1392.

[2]? 武惠麗，李毅.多西他賽與表柔比星聯合或序貫化療治療局部晚期乳腺癌的臨床療效研究[J].河北醫學，2017，10（4）：639-642.

[3]? 李建梅，孫靜宜，周桂萍，等.不同化療方案治療轉移性乳腺癌的臨床效果比較[J].解放軍醫藥雜志，2017，21（4）：9-11.

[4]? 李新，尚學琴.高劑量表柔比星在乳腺癌化療中的不良反應與防治[J].云南醫藥，2017，15（6）：631-634.

[5] Puhalla S，Brufsky A.Treatment of HER2-positive breast cancer：looking backwards briefly[J].Lancet Oncol，2017，14（13）：1250-1251.

[6]? 尚學琴，段玉印，王繼營，等.高劑量表柔比星TEC方案新輔助化療三陰乳腺癌的近期療效及耐受性[J].昆明醫科大學學報，2016，13（6）：93-96.

[7]? 吳金偉.高危乳腺癌術后輔助劑量密集化療的網絡meta分析[D].南寧：廣西醫科大學，2015.

[8]? 李新，劉薇，牛冰.小劑量卡維地洛聯合坎地沙坦對乳腺癌蒽環類藥物心臟毒性的預防價值[J].實用癌癥雜志，2016， 10（2）：256-259.

[9]? 李津凱.CEF-100方案與CEF-60方案對乳腺癌輔助化療臨床耐受性的隨機對照研究[J].現代中西醫結合雜志，2016， 20（3）：271-273.

[10]? 胡愛萍.不同劑量表柔比星紫杉醇新輔助化療治療三陰性乳腺癌的療效和毒副反應比較[J].現代診斷與治療，2017，13（24）：5564-5565.

（收稿日期：2018-10-11）