他汀類藥物治療與腦出血患者預后的研究進展

康鑫 李光勤

[摘要] 腦卒中是成人死亡和殘疾的最常見病因，其中腦出血是預后最差的卒中亞型。他汀類藥物被常用于腦卒中的治療，但其在腦出血患者中的獲益和風險尚有爭議，既往研究認為他汀類藥物治療會增加腦出血再發風險，但近期的大量研究提示腦出血患者予以他汀類藥物不會增加腦出血發生率，且可通過多重藥理作用，改善患者預后。該文將相關研究綜述如下。

[關鍵詞] 腦出血;他汀類藥物;預后;研究進展

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）01（a）-0196-03

腦卒中發病率逐年升高，其中腦出血是第二常見的卒中亞型，約占腦卒中的10%～15%，其中30%～50%的患者可能死亡或遺留殘疾[1]。腦出血發病率高，不良預后風險高，造成巨大經濟負擔的同時，為人類健康構成了巨大威脅。他汀類藥物是膽固醇合成限速酶的結構類似物，有調脂、抗炎、調節免疫、調節血管內皮功能等多重藥理作用，可使缺血性腦卒中患者獲益。但其在腦出血患者的治療中尚存爭議，既往學者認為腦出血的發生與低血脂水平有關，他汀類藥物可降低血脂水平、抑制血小板聚集，從而可能增加腦出血再發風險。而近期大量研究示他汀類藥物可能通過抗炎、抗凋亡、促進血腫吸收等多重作用，改善腦出血患者預后。他汀類藥物對患者預后的影響尚無統一定論，該文將相關研究進展作一綜述。

1? 他汀類藥物可能對腦出血患者有弊

1.1? 相關藥理作用

1.1.1? 抗血小板聚集? 他汀類藥物除可降低患者血脂水平外，還可直接影響血小板膜的脂質成分，并下調血小板及血管內皮凝血酶受體1表達[2]，進而抑制血小板活化聚集、減少血栓形成并增強纖溶，從而可能導致腦出血的發生及血腫擴大，增加患者不良預后的風險。

1.1.2? 影響腦血管穩定性? 小GTP結合蛋白在維持血管滲透性中起著重要作用，異戊烯脂是鏈接其翻譯后修飾與細胞膜定位必不可少的脂質成分[3]。他汀類藥物在調節血脂水平的同時，亦可抑制異戊烯脂的合成，降低體內異戊烯脂水平，進而影響小GTP蛋白在細胞膜上的定位，破壞腦血管滲透性，使得腦血管對張力的耐受力減低，增加了腦血管破裂出血的風險。

1.1.3? 藥物相互作用? 他汀類藥物可影響維生素K拮抗劑的藥物代謝，其在抑制維生素K拮抗劑在體內代謝的同時，可減少維生素K的吸收及在肝臟的儲存，從而增強維生素K拮抗劑的抗凝作用[4]。故同時口服他汀類藥物及維生素K拮抗劑的患者發生腦出血的風險增加。

1.2? 相關臨床研究

既往研究提示，他汀類藥物可能增加患者發生腦出血的風險。Pandit等[5]的meta分析就他汀類藥物對腦出血發生風險的影響進行了研究，結果提示高劑量的他汀類藥物治療可能增加腦出血的發生，Pezzini等[6]的病例對照研究亦得出了一致的結論。Amarenco P[7]就他汀類藥物治療與缺血性腦卒中患者預后關系進行了研究，該研究納入了4 731例腦血管病患者，發現既往發生過腦出血的患者予以他汀類藥物治療再發腦出血風險高，Goldstein等[8]對該研究結果進行二次分析，還發現男性、老齡、血壓控制欠佳的患者予以他汀類藥物治療再發腦出血的風險明顯增加。

他汀類藥物有抗血小板、增強纖溶、影響血管穩定性等多重藥理作用，可能增加腦出血再發風險，故認為他汀類藥物治療可能對腦出血患者有弊。

2? 他汀類藥物可能對腦出血患者有益

2.1? 相關藥理作用

2.1.1? 抗炎、抗凋亡? 腦出血發生后，TOLL樣受體的活化、炎癥因子的釋放可引起血腫周圍中性粒細胞及小膠質細胞浸潤、腦血流屏障通透性增加，從而導致神經損傷及功能喪失。他汀類藥物可通過競爭結合相關細胞表面抗體及粘附分子，抑制中性粒細胞的募集趨化，起到抗炎、抗細胞凋亡的藥理作用。

2.1.2? 緩解腦積水、促進血腫吸收及血管神經再生? 腦出血導致的腦積水與鐵超載有關，既往學者們在腦出血的動物試驗中發現予以他汀類藥物可以顯著減少鐵沉積，且可同時上調血腫周圍CD36基因的表達，增強吞噬細胞的吞噬功能，有利于血腫吸收，緩解腦積水，加快神經功能恢復;此外，他汀類藥物可促進室管膜增生、神經突觸的形成，并增加新生血管神經密度，從而改善動物模型預后[9-10]。

2.1.3? 抗谷氨酸興奮性毒性、改善內皮功能? 腦出血引起的缺血缺氧性改變可導致腦組織興奮性毒性及血管內皮功能紊亂，繼而加重神經功能損害，NO參與了上述病理過程。他汀類藥物具有上調內皮型NOS基因表達的藥理作用，可增加內皮型NO的合成，繼而起到抗谷氨酸興奮性毒性及改善血管內皮功能的作用，減輕神經功能損害，從而可能改善患者預后[11]。

2.1.4? 穩定血腦屏障? 基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是作用于細胞外基質，參與其分解過程的重要蛋白酶類之一。在腦出血患者中，血液循環障礙引起的缺血缺氧改變可上調MMP-9的表達，繼而導致細胞外基質的分解破壞，影響血腦屏障完整性。他汀類藥物可通過降低MMP-9水平，維持血腦屏障完整性，繼而可能改善腦出血動物模型預后[12]。

2.2? 相關臨床研究

2.2.1? 他汀類藥物治療與不良功能預后及死亡風險? 大量隊列研究及Meta分析提示，發病前或是發病后口服他汀類藥物均可改善患者預后。其中Jung等[13]的meta分析納入了16項研究，就發病前的他汀類藥物治療與患者預后關系進行了分析，發現發病前的他汀類藥物治療可改善患者功能預后，且不會增加死亡風險。此外，部分學者對發病后的他汀類藥物治療對患者預后的影響進行了研究。Tapia-Perez等[14]的Meta分析納入多達15 276例患者，發現發病后他汀類藥物治療可顯著減少患者死亡率，Chen等[15]的隊列研究得出了同樣的結論，還發現發病后予以口服他汀類藥物的患者功能預后更好。上述研究提示他汀類藥物治療可改善患者功能預后，且并未增加腦出血發生風險，與SPARCL研究的結論相悖，筆者認為可能與SPARCL研究中多為腦梗死及短暫性腦缺血發作患者，而腦出血患者相對較少，且上述研究多予以常規劑量的他汀類藥物，而SPARCL研究中予以的高劑量他汀類藥物治療有關。

2.2.2? 停用他汀類藥物與不良功能預后及死亡風險? Siddiqui等[1]的研究就停用他汀類藥物治療對患者預后的影響進行了分析，發現入院后終止服用他汀類藥物的患者較未終止服用的患者不良功能預后及死亡的風險更高，Tapia-Perez等[14]的meta分析也得出了相同的結論。筆者認為他汀類藥物可上調氮氧化物酶活性，停用他汀類藥物可導致內皮型氮氧化物酶活性的下降、超氧負離子形成、加重炎性反應、血管內皮損傷，導致不良功能預后及死亡風險增大。

他汀類藥物有抗炎、抗凋亡、促進血腫吸收等多重藥理作用，大量研究均提示服用他汀類藥物可改善患者功能預后，降低死亡率，且停用他汀類藥物可能增加患者不良功能預后及死亡風險，故認為他汀類藥物治療可能對患者有益。

3? 他汀類藥物可能與患者預后無關

數個大樣本量的隊列研究及Meta分析提示他汀類藥物治療與腦出血患者的死亡率、發生風險及功能預后無關。Pandit等[5]的meta分析納入了多達31 105例服用高劑量他汀類藥物的腦出血患者，發現他汀類藥物治療不會增加患者死亡率。HPS研究[16]納入了20 536例血管疾病的患者，結果提示予以辛伐他汀治療可降低血脂水平，但不會增加出血性腦卒中的發生風險，另有數篇高質量的Meta分析得出了類似的結論，Schmidt等[17]的隊列研究納入了15 270例腦出血患者，同樣得出了他汀類藥物治療與腦出血發生率、死亡風險及功能預后無關的結論。上述研究顛覆了既往學者的研究結果，筆者認為雖然既往研究提示他汀類藥物治療可能與腦出血患者的預后改善有關，但臨床醫生多對預后較好的患者予以他汀類藥物治療，對部分病情重如有意識障礙的患者停用了他汀類藥物，導致了各研究中予以他汀類藥物治療的患者預后較好的結果，故認為他汀類藥物治療與患者預后無關。

大量的研究結果提示予以他汀類藥物治療不會增加患者腦出血再發、死亡及不良功能預后風險，故認為他汀類藥物治療與否可能與患者預后無關。

4? 小結與展望

據現有研究結果，老年、男性、血壓控制欠佳及有腦出血既往史的患者予以他汀類藥物治療再發腦出血風險較大，因此對上述人群應謹慎用藥。此外，大量研究結果表明他汀類藥物可以改善患者功能預后、降低死亡率，且有研究提示入院后終止服用他汀類藥物的患者較未終止服用的患者死亡率及不良預后風險更高，因此建議既往服用他汀類藥物的患者發病后不宜隨意停藥。

他汀類藥物被常用于腦卒中的治療，有調脂、抗炎、抗凋亡、神經保護等多重作用，已證實可使缺血性腦卒中患者獲益。但其在腦出血患者中的風險獲益仍不明確，而腦出血患者常合并有高脂血癥、動脈粥樣硬化等需要予以他汀類藥物治療的疾病，腦出血患者能否予以他汀類藥物及予以治療的時間、藥物種類、劑量仍無統一結論，未來還需要關于不同類型、不同劑量的他汀類藥物治療與腦出血患者預后關系的大樣本量的隨機對照研究，以明確其對患者預后的影響，并指導臨床中患者他汀類藥物治療的使用。

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（收稿日期：2018-09-28）