阿司匹林之爭

孟一迪 王朝暉

如果置身孤島，只能選擇隨身攜帶一種藥，你會選擇哪種？有人首先想到的就是它——阿司匹林。阿司匹林從1899年問世至今，已有119年的歷史，它不僅在預防心腦血管疾病及解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等方面經(jīng)受住了時間的檢驗，更在胃腸道腫瘤、高危妊娠、阿爾茲海默病等疾病的防治方面大放異彩。但是，在2018年8月25日舉行的歐洲心臟病學會年會上，哈佛大學和牛津大學的臨床研究報告對阿司匹林在心血管疾病預防中的地位提出了質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。作為治療心腦血管疾病的“神藥”，阿司匹林是否已經(jīng)走下神壇？

阿司匹林之爭

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科? 孟一迪 王朝暉（教授）

專家簡介

王朝暉? 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院老年病科主任、老年醫(yī)學研究所所長、主任醫(yī)師、二級教授、博士生導師，中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會老年醫(yī)學科醫(yī)師分會常委，湖北省醫(yī)師協(xié)會老年科醫(yī)師分會主任委員，湖北省醫(yī)學會老年醫(yī)學分會副主任委員。長期從事心血管和老年醫(yī)學的臨床、教研工作，擅長心臟急、危、重癥的診治，冠心病再灌注后康復，以及老年心、肺血管血栓性疾病的診治和研究。

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阿司匹林三大應用

1.經(jīng)典應用——解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎

早在公元前4000多年，處于早期文明的人類就用柳樹提取物來治療發(fā)熱、疼痛和炎癥。直到1828年，慕尼黑大學Joseph Buchner（約瑟夫？畢希納）教授首次從柳樹皮中提煉出一種黃色晶體并命名為水楊苷。由于副作用和不穩(wěn)定性，水楊苷被改造成乙酰水楊酸，并于1899年以商品名阿司匹林被拜耳公司注冊。

在藥理上，阿司匹林主要通過抑制前列腺素的合成來起到緩解發(fā)熱、疼痛及炎癥的作用，屬于“治標不治本”的“萬金油”。一般情況下，口服中等劑量阿司匹林可緩解關節(jié)、肌肉疼痛和低熱;治療風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等急慢性炎癥，須服用大劑量阿司匹林才能起效。

隨著眾多解熱鎮(zhèn)痛藥物如布洛芬、雙氯芬酸鈉、對乙酰氨基酚、塞來昔布等的上市，現(xiàn)在阿司匹林在解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎方面已失去了原有的優(yōu)勢。

2.廣泛應用——抗血栓形成

1948年，美國醫(yī)生Lawrence Craven（勞倫斯？克萊文）第一個觀察到定期服用阿司匹林可以降低心肌梗死的風險。到了20世紀80年代，阿司匹林的這一效果得到了更多研究支持，也逐漸得到醫(yī)學界認可。阿司匹林能不可逆地抑制環(huán)氧合酶1，從而減少血栓烷A2的生成，起到抗血小板聚集、預防血栓形成的作用。歐美及我國相關指南均推薦應用小劑量阿司匹林用于治療心絞痛、心肌梗死及腦卒中。

3.新發(fā)現(xiàn)——預防腫瘤

2016年4月，美國預防醫(yī)學工作組在評估了3個心血管病臨床研究后，發(fā)現(xiàn)在使用了10～19年阿司匹林的人群中，結直腸癌的發(fā)生率減少了40%。規(guī)律服用阿司匹林在保護心臟的同時，也為患者帶來了額外的益處。因此，美國預防醫(yī)學工作組推薦：心腦血管病風險較高且出血風險較低的50～69歲人群，可考慮服用小劑量阿司匹林來預防結直腸癌。隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗腫瘤作用不僅局限于結直腸癌，其對胃癌、乳腺癌、肝癌等都具有預防作用，但是這些作用還需要大規(guī)模的臨床試驗加以驗證。

隨著對阿司匹林研究的深入，阿司匹林的其他應用也日益被挖掘，如預防高危妊娠，治療習慣性流產(chǎn)及不孕癥，延緩阿爾茨海默病、白內(nèi)障發(fā)生等，但這些還處于研究階段，未大規(guī)模應用于臨床。

預防心腦血管病，作用幾何

1.預防腦梗死再發(fā)

1977年《卒中》雜志發(fā)表了第一個證實阿司匹林預防腦梗死的臨床試驗，該研究結果顯示，阿司匹林可降低包括死亡、腦或視網(wǎng)膜梗死及短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生風險。之后開展的多項研究均證實阿司匹林能有效減少腦血管疾病患者再次腦梗死，甚至死亡的發(fā)生。因此，歐美及中國的卒中學會均一致推薦阿司匹林作為腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者的首選用藥。

2.預防心肌梗死再發(fā)

1988年第二次國際梗死生存研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者服用阿司匹林可顯著減少心肌再梗死的發(fā)生率及死亡率。此試驗是第一個證實阿司匹林對急性心肌梗死有直接作用的臨床證據(jù)。此后，多項大型臨床試驗和薈萃分析均證實了阿司匹林在心血管疾病患者中獲益顯著。目前，國內(nèi)外指南均推薦阿司匹林用于治療心血管疾病。

3.尚未發(fā)生心腦血管病，能否預防存爭議

對于尚未患有心腦血管疾病者，是否需要服用阿司匹林尚存爭議。從1988年全球第一個阿司匹林一級預防的隨機對照試驗問世至今，30年中已報道10余項阿司匹林一級預防研究，雖然最終結果有較大差異，大多數(shù)證據(jù)表明，阿司匹林可以降低心腦血管病的發(fā)生風險，但是能觀察到阿司匹林降低死亡率的試驗數(shù)量較少。目前，美國心臟協(xié)會、美國卒中協(xié)會、美國預防醫(yī)學工作組、中華醫(yī)學會心血管病學分會及神經(jīng)病學分會均推薦心腦血管病高風險人群服用阿司匹林，防病于未然。

歐洲心臟病學會年會在2018年揭曉了兩個最新的阿司匹林研究結果。

來自哈佛大學的ARRIVE研究共納入12 546例沒有心腦血管病和糖尿病的低風險人群。受試者被隨機分為阿司匹林腸溶片（100毫克/日）組或安慰劑組。結果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組與安慰劑組受試者心腦血管病發(fā)生率分別為4.29%與4.48%，胃腸道出血的發(fā)生率分別為0.97%與0.46%，死亡率分別為2.55%與2.57%。表明對于無心血管疾病的低危人群，阿司匹林不能預防心腦血管病的發(fā)生，反而增加胃腸道出血風險。

而來自牛津大學的ASCEND研究共入選15 480例沒有心血管病史的糖尿病患者，同樣隨機分為阿司匹林腸溶片（100毫克/日）組和安慰劑組。結果顯示，阿司匹林組與安慰劑組心腦血管病發(fā)生率分別為8.5%與9.6%，胃腸道等出血事件發(fā)生率分別為4.1%與3.2%，同時發(fā)現(xiàn)阿司匹林組和安慰劑組在胃腸道腫瘤及其他腫瘤發(fā)病率方面無顯著差異。該研究表明，阿司匹林可降低糖尿病患者心腦血管病發(fā)生率，但也增加出血風險，兩者凈獲益效應幾乎抵消。

這樣看來，阿司匹林是不是就不能防血栓、防癌了呢？其實不然，上面兩項研究均有不足之處。ARRIVE研究入選人群主要為低危患者，而心血管事件風險越大，使用阿司匹林的獲益越大，ARRIVE研究得出陰性結果的原因不難理解。至于ASCEND研究，它的招募對象相對較為寬泛，以中低危人群為主，總體上來說研究人群的心血管風險較ARRIVE研究高，最后ASCEND研究得出了陽性結果，但是嚴重出血事件風險也隨之增高，這些出血事件主要以胃腸道出血為主，這類風險是可以通過使用質(zhì)子泵抑制劑來預防的，而心梗和卒中都是危及生命的不可逆事件，所以不能簡單地得出阿司匹林功過相抵的結論。

哪些人需要服用阿司匹林

1.心腦血管病患者

心腦血管病患者應長期服用小劑量阿司匹林，這一點毋庸置疑。《阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應用：中國專家共識（2016）》指出，冠心病、非心源性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、心源性卒中、缺血性卒中急性期、外周動脈病患者均應長期服用阿司匹林。

2.5類高風險人群

未患心腦血管病的人群，應嚴格評估受益和隨后的出血風險，遵循《中國心血管病預防指南（2017）》的推薦。

①10年動脈粥樣硬化性心血管病風險≥10%。

②糖尿病患者，年齡≥50歲，伴有以下至少一項主要危險因素：早發(fā)心腦血管病家族史（男<55歲、女<65歲發(fā)病）、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿。

③高血壓患者，血壓控制良好（<150/90毫米汞柱），伴有以下3項危險因素中的至少 2 項：吸煙、低HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）、男性≥45歲或女性≥55歲。

④慢性腎臟疾病患者，估算的腎小球濾過率為30～45毫升/分。

⑤不符合以上條件者，同時具備以下5項危險因素中的至少4項：吸煙，男性≥45歲或女性≥55 歲，早發(fā)心腦血管疾病家族史（男<55歲、女<65歲發(fā)病），肥胖（體質(zhì)指數(shù)≥28千克/平方米），血脂異常。

服阿司匹林注意事項

1.不同劑型，應用不同

目前，阿司匹林主要有普通片、腸溶片、泡騰片和散劑等4個劑型。一般含阿司匹林0.3克（300毫克）以上的普通片、泡騰片和散劑在胃內(nèi)即可溶解，吸收快、起效快，主要用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎;每片不超過100毫克的普通片和腸溶片可用于治療和預防心腦血管病。腸溶片具有抗酸性，在酸性的胃液中不崩解，而在堿性腸液中崩解，可以顯著減少胃腸道副作用，因此優(yōu)于平片，若長期使用，宜口服腸溶片。

2.服用時間有無講究

在臨床上，醫(yī)生經(jīng)常會被問到，阿司匹林是早上吃還是晚上吃，是餐前吃還是飯后吃。目前沒有相關研究證實，何時服用阿司匹林更好，只需每日堅持服用即可。至于飯前還是飯后服用，這就要從制藥工藝說起，阿司匹林腸溶片表面有一層抗酸包衣，空腹時胃內(nèi)酸性最高，阿司匹林不能被釋放，進食后食物會稀釋并中和胃酸，導致胃內(nèi)pH升高，使藥物在胃內(nèi)分解。此外，藥物和食物混合在一起，胃排空減慢，可使阿司匹林在胃內(nèi)停留的時間增加，從而增加藥物對胃的直接刺激。所以，阿司匹林腸溶片宜空腹時服用。

3.漏服怎么辦

正常人體內(nèi)每天有10%～15%的新生血小板，故需每天服用阿司匹林，以保證新生血小板功能受到抑制。如果偶爾漏服，下一次服用常規(guī)劑量即可，不需要加倍劑量，否則會升高血藥濃度，增加不良反應的發(fā)生。

4.有哪些不良反應

“是藥三分毒”。阿司匹林最常見的不良反應是胃腸道不適，如消化不良、腹部疼痛;其他不良反應有身體各部位出血、肝腎功能損害等。出現(xiàn)不良反應后，應及時就醫(yī)，在醫(yī)生指導下停藥或換藥。

5.哪些人不宜服用

第一次服用阿司匹林前，應全面了解病史，有以下問題的患者不宜服用：對阿司匹林、水楊酸鹽或藥品的其他成分過敏;有因水楊酸鹽或含水楊酸物質(zhì)、非甾體抗炎藥導致哮喘的病史;活動性消化性潰瘍;容易出血;妊娠的最后三個月;等等。

專家忠告

我國心血管病發(fā)病率居高不下，花費巨大，防病于未然刻不容緩。作為百年老藥，阿司匹林獲得容易，且花費較低，應該在嚴格評估風險收益比的基礎上積極使用。強化心腦血管疾病的治療與預防，有望遏制我國心血管病流行上升趨勢，提高人民健康水平。