髓白1號方輔助化療治療急性髓細胞白血病臨床研究

潘銘　顧剛壽　黃建霞　王燕　吳慶　杜明虎　吳彬章　胡興江　謝煥榮

摘要：目的 觀察髓白1號方輔助化療治療急性髓細胞白血病（AML）的臨床療效，及其對化療毒副反應的改善情況。方法 采用隨機數字表法將60例AML患者隨機分為治療組與對照組各30例。對照組采用標準方案化療（DA/IDA方案）；治療組在對照組基礎上予髓白1號方，每日1劑，每日2次沖服。2組均3周為1個療程，連續治療2個療程。比較2組客觀緩解率、中醫療效、毒副反應及并發癥。結果 治療組客觀緩解率為83.3%（25/30）、對照組為66.7%（20/30），治療組中醫療效總有效率為96.7%（29/30）、對照組為70.0%（21/30），治療組均明顯優于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后WBC水平明顯下降，Hb、RBC、PLT水平明顯升高（P<0.05）；2組治療后比較，治療組WBC水平明顯低于對照組，Hb、RBC、PLT水平明顯高于對照組（P<0.05）。治療組消化道反應、肝功能損傷及感染類并發癥發生率均低于對照組（P<0.05）。結論 髓白1號方輔助化療治療AML可有效降低相關并發癥，提高臨床療效，改善患者生存質量。

關鍵詞：急性髓細胞白血病；中西醫結合；髓白1號方；化療；臨床研究

中圖分類號：R273.371 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0016-04

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Suibai No.1 Prescription combined with chemotherapy for the treatment of acute myeloid leukemia （AML） and its effects on chemotoxic side effects. Methods Totally 60 AML patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 30 cases in each group. Patients in the control group were treated with international standard chemotherapy （DA or IDA scheme）， and treatment group were given Suibai No.1 Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， dissolved. Three weeks were one treatment course and the treatment for both groups lasted for two courses. Objective remission rate， TCM efficacy， toxic side effects， and complications of both groups were compared. Results The objective remission rate was 83.3% （25/30） in the treatment group and 66.7% （20/30） in the control group. The total effective rate of TCM efficacy was 96.7% （29/30） in the treatment group and 70.0% in the control group （21/30）. The treatment group was significantly better than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the WBC levels of the two groups decreased significantly， and the levels of Hb， RBC and PLT significantly increased （P<0.05）. After treatment， the WBC level in the treatment group was significantly lower than that in the control group， and the levels of Hb， RBC and PLT were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions， liver function damage and infection complications in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Suibai No.1 Prescription combined with chemotherapy for the treatment of AML can effectively reduce the complications of AML and improve clinical efficacy and life quality of patients.

Keywords： acute myeloid leukemia； integrated traditional Chinese and Western medicine； Suibai No.1 Prescription； chemotherapy； clinical study

急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種侵襲性、致死性的血液惡性腫瘤。大部分患者經規范化療后病情緩解，但常見復發、耐藥，且治療相關毒副反應嚴重影響患者生存質量，尤其老年患者的5年總生存（OS）率僅為10%[1]。本研究采用自擬髓白1號方輔助化療治療AML，觀察其臨床療效及對化療相關毒副反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年6月-2018年8月本院血液內科首次住院的AML患者60例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組各30例。治療組男性17例，女性13例；年齡16～59歲，平均年齡（38.40±16.05）歲；M1型4例，M2型11例，M4型4例，M5型7例，M6型2例，M7型2例；出血6例，發熱16例，有浸潤癥狀6例。對照組男性16例，女性14例；年齡15～58歲，平均年齡（37.90±15.18）歲；M1型3例，M2型12例，M4型4例，M5型6例，M6型3例，M7型2例；出血7例，發熱15例，有浸潤癥狀4例。2組性別、年齡、AML亞型及臨床癥狀比較差異無統計學差意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會審查批準（2014016）。

1.2 診斷與納入標準

①參照《血液病診斷及療效標準（第4版）》[2]制定AML診斷標準。經血象、骨髓象、骨髓免疫學分型、染色體核型、融合基因、骨髓病理確診為AML（除外M3型）；②年齡15～60歲；③符合化療標準，無化療禁忌癥；④預計生存期>3個月；⑤患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①臨床資料不全者；②妊娠及哺乳期婦女；③合并嚴重心腦血管疾病者；④精神病患者；⑤過敏體質或對多種藥物過敏者。

1.4 治療方法

對照組予DA或IDA方案化療[3]。DA方案：注射用鹽酸柔紅霉素45 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3日；注射用鹽酸阿糖胞苷150 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～7日。IDA方案：注射用鹽酸伊達比星（10 mg/瓶）12 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3日；注射用鹽酸阿糖胞苷150 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～7日。藥品由海正輝瑞制藥有限公司提供。3周為1個療程，連續化療2個療程。

治療組在對照組基礎上予髓白1號方（藥物組成：黃芪30 g，黨參18 g，白術10 g，當歸10 g，女貞子10 g，生地黃10 g，白花蛇舌草15 g，山慈菇10 g，甘草6 g，柴胡6 g。肝、脾、淋巴結腫大加玄參10 g、牡蠣30 g、夏枯草15 g、龍膽10 g、半枝蓮15 g，深圳華潤三九醫藥貿易有限公司中藥配方顆粒），每日1劑，分2次開水沖服。均3周為1個療程，連續治療2個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 實驗室指標

每周采用MINDRAY BC5390全自動血液細胞分析儀檢測血常規；于治療前及每療程后采用高精度OLYMPUS CX41生物顯微鏡進行骨髓血細胞形態學檢查。

1.5.2 中醫癥狀積分

于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]進行評分。根據癥狀（發熱、出血、面色口唇蒼白、乏力、心悸氣短、納差等）性質、程度、出現頻率、持續時間將各癥狀分為無、輕、中、重4個等級，分別計0、1、2、3分，各項得分之和為中醫癥狀積分，分值越高表示癥狀越重。

1.5.3 毒副反應及并發癥

參照WHO制定的抗癌藥物毒副反應評價標準[5]，于治療前后檢查肝、腎功能及心電圖情況，記錄治療過程中出現的胃腸道反應、感染類并發癥。

1.6 療效標準

1.6.1 臨床療效標準

參照《血液病診斷及療效標準（第4版）》[2]制定臨床療效標準。完全緩解（CR）：臨床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征；Hb≥100 g/L（男）或≥90 g/L（女）、中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L、PLT≤100×109/L，外周血分類無白血病細胞；原始粒細胞≤5%，紅細胞及巨核細胞正常。部分緩解（PR）：骨髓原粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型>5%且≤20%；或臨床表現、血象有1項未完全達到完全緩解標準。未緩解（NR）：髓象、血象及臨床表現均未達到上述CR和PR者。客觀緩解率（%）=（CR+PR）÷總例數×100%。

1.6.2 中醫療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]制定中醫療效標準。治療后中醫癥狀積分減分率≥70%為顯著改善；30%≤中醫癥狀積分減分率<70%為部分改善；中醫癥狀積分減分率<30%為無改善。中醫癥狀積分減分率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.7 統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

治療組客觀緩解率為83.3%（25/30），對照組為66.7%（20/30），治療組明顯優于對照組（χ2=4.800，P=0.028）。見表1。

2.2 2組中醫療效比較

治療組總有效率為96.7%（29/30），對照組為70.0%（21/30），治療組明顯優于對照組（χ2=6.144，P=0.013）。見表2。

2.3 2組治療前后中醫癥狀積分比較

與本組治療前比較，治療組治療后中醫癥狀積分明顯降低，差異有統計學意義（P<0.01）；2組治療后比較，治療組中醫癥狀積分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。見表3。

2.4 2組治療前后血常規比較

與本組治療前比較，2組治療后WBC水平下降，Hb、RBC、PLT水平明顯升高（P<0.05）；2組治療后比較，治療組WBC水平明顯低于對照組，Hb、RBC、PLT水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組毒副反應及并發癥比較

治療組化療所致消化道反應、肝功能損傷及感染類并發癥低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；腎功能損傷和心肌損傷發生率2組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

傳統AML治療包括誘導緩解化療和緩解后治療（鞏固強化）2個階段。誘導化療的標準方案為“DA3+7”或“IDA3+7”方案，但復發、耐藥率較高。初治年輕AML患者的CR率約70%～80%，其中約50%的CR患者復發，5年OS率約40%～45%[6]。研究發現，白血病干細胞對化療藥物產生多藥耐藥（MDR）現象是AML化療失敗及復發的主要原因之一[7]。近年來，部分藥物的臨床試驗，如蛋白酶體抑制藥硼替佐米或口服FLT3拮抗藥，已使部分患者受益[8]。在誘導化療時增加抗CD33人源化抗體吉妥單抗可改善50～70歲AML患者OS期[9]。去甲基化藥物地西他濱聯合化療治療難治復發AML有一定療效[10]。近年有研究發現，血管新生抑制劑沙利度胺、來那度胺在難治復發AML的治療中可使部分患者獲益，但仍缺乏大樣本的臨床研究[11-12]。

AML屬中醫學“急勞”“熱勞”“血證”“溫毒”等范疇。其病位在骨髓，與脾、腎功能盛衰關系密切。病機為正虛受邪、邪毒傷髓、虛實錯雜、虛實轉化，正虛有氣血陰陽臟腑之分，邪毒有溫毒、蘊毒、濕毒、瘀毒之別[13]。AML的中醫藥治療以辨證論治為主，臨床分為氣陰兩虛型、氣血虧虛型和熱毒熾盛型等[14]。AML患者本身存在正虛（氣陰兩虛）的基礎病機，加之化療對機體的損傷，耗氣傷陰，使臟腑功能進一步紊亂，正不勝邪，故而復發、耐藥。在益氣養陰類藥物的基礎上佐以清熱解毒類藥物聯合化療，可逆轉MDR現象并明顯改善客觀緩解率，同時能有效防治化療相關不良反應，提高患者生活質量[15]。

髓白1號方以《瑞竹堂經驗方》八珍湯為基礎，其中黃芪為君，黨參、白術、當歸、女貞子、生地黃為臣，益氣健脾、滋陰養血活血。同時，AML患者常表現出熱毒征象，如發熱、煩躁、熱迫出血、舌紅絳、苔黃、脈數等，故以白花蛇舌草、山慈菇為佐，清熱解毒。AML患者常肝氣郁結，日久氣滯血瘀，故以柴胡為使，疏理氣機。肝脾腫大者加玄參、牡蠣、夏枯草等軟堅散結、化瘀消癥之品。全方以益氣養陰、清熱解毒、活血消癥為主要功效，對AML起到改善癥狀、提高緩解率、延遲復發的作用。研究表明，益氣養陰類中藥抗癌的重要機制之一是全面調動機體的免疫監視功能及對癌細胞分泌功能的正向調節作用，從而發揮抗腫瘤效應[16]。益氣養陰類中藥還可通過調節MDR1 mRNA和P-gp的表達，逆轉白血病干細胞MDR現象[15]。藥理研究表明，白花蛇舌草、山慈菇對白血病細胞有直接抑殺和誘導凋亡的作用[17]。

本研究顯示，髓白1號方輔助化療治療AML可有效降低相關并發癥，提高CR率，并有增強機體免疫功能、改善患者生存質量的優勢，為其后續治療提供機會。

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（收稿日期：2018-09-30）

（修回日期：2018-11-12；編輯：季巍巍）