郝萬山治療情志病用藥規律研究

于紅　魯藝　孫曉峰　徐麗麗

摘要：目的 分析郝萬山教授治療情志病用藥規律，為該病臨床治療提供參考。方法 收集2015年11月-2018年3月郝教授于北京中醫藥大學國醫堂中醫門診部治療的情志病醫案數據。采用Excel2010建立數據庫并進行頻次、劑量等描述性統計，采用Liquorice軟件分層網絡、加權點式互信息等數據挖掘方法分析核心藥物組合、配伍規律等，采用Cytoscape3.6.0進行可視化展示。結果 納入病例316例、340診次，剔除水丸處方1診次，共納入處方339首。高頻藥物有陳皮（303次）、柴胡（302次）、炙甘草（297次）、法半夏（296次）、制遠志（290次）；核心處方有小柴胡湯、桂枝甘草湯、溫膽湯、定志小丸等，組成藥物包括法半夏、陳皮、制遠志、炙甘草、柴胡、黨參片、茯苓、炒酸棗仁、炒白芍、石菖蒲、桂枝、黃芩片、茯神、合歡皮、麩炒枳殼、竹茹等；加減用藥組合有9組：炒梔子-淡豆豉、麥冬-五味子、生姜-延胡索、焦三仙、制巴戟天-酒萸肉、知母-川芎、黃連片-海螵蛸-紫蘇葉-高良姜、枸杞子-女貞子，熟地黃-當歸。配伍強度前5位的藥物組合是龍骨-牡蠣、焦麥芽-焦山楂、炒酸棗仁-合歡皮、茯神-龍骨、茯神-牡蠣。結論 郝教授治療情志病重視病證結合，以疏肝解郁、溫少陽、化痰、寧神定志為核心治法，在核心處方基礎上加減以調和五臟寒熱與氣血陰陽。

關鍵詞：郝萬山；情志病；名醫經驗；數據挖掘；用藥規律

中圖分類號：R277.797；R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0108-05

Abstract： Objective To explore the medication rules of Professor HAO Wanshan for the treatments of emotional diseases； To provide references for clinical treatment of the diseases. Methods Prof. HAOs medical records from November 2015 to March 2018 in outpatient of Chinese Medicine Clinic of Beijing University of Chinese Medicine were collected. Excel2010 was used to establish a database and descriptive statistics was conducted for frequency and dosage. Liquorice software layered network， weighted point mutual information and other data mining methods were used to analyze core medicinal combinations and compatibility rules. Cytoscape 3.6.0 was used for visual display. Results Totally 316 medical cases and 340 times of visits were included. One visit of water pill prescription was excluded， so 339 prescriptions were included. High frequency Chinese materia medica were Citri Reticulatae Pericarpium （303 times）， Bupleuri Radix （302 times）， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle （297 times）， Pinelliae Rhizoma Praeparatum （296 times） and Polygalae Radix （290 times）. The core prescriptions were Xiaochaohu Decoction， Guizhi Gancao Decoction， Wendan Decoction and Dingzhi Pills. The combinations were Pinelliae Rhizoma Praeparatum， Citri Reticulatae Pericarpium， Polygalae Radix， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle， Bupleuri Radix， Codonopsis Radix， Poria， fried Ziziphi Spinosae Semen， fried Paeoniae Radix Alba， Acori Tatarinowii Rhizoma， Cinnamomi Ramulus， Scutellariae Radix， Poria cum Ligno Hospite， Albiziae Cortes， Fructus Aurantii and Bambusae Caulis in Taenias. High frequency medicinal combinations of modified prescriptions were fried Gardeniae Fructus-Sojae Semen Praeparatum， Ophiopogonis Radix-Schisandrae Chinensis Fructus， Zingiberis Rhizoma Recens-Corydalis Rhizoma， Jiaosanxian， Morindae Officinalis Radix-Cirni Fructus， Anemarrhenae Rhizoma- Chuanxiong Rhizoma， Copyodos Rhizoma-Sepiae Endoconcha-Perillae Folium-Alpiniae Officinarum Rhizoma， Lycii Fructus-Ligustri Lucidi Fructus， Rehmanniae Radix Praeparata-Angelicae Sinensis Radix. The five strong compatibility medicinal combinations were Fossilia Ossis Mastrodi-Ostreae Concha， Hordei Fructus Germinatus-Crataegi Fructus， fried Ziziphi Spinosae-Albiziae Cortes， Poria cum Ligno Hospite-Fossilia Ossis Mastrodi and Poria cum Ligno Hospite-Ostreae Concha. Conclusion Prof. HAOs treatment for emotional diseases focuses on the combination of diseases and syndromes. The core treatment should be dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation， warming Shaoyang， reducing phlegm and calming emotion. Prescriptions should be modified on the basis of the core prescriptions to balance the heat and coldness in organs and qi， blood and yin and yang.

Keywords： HAO Wanshan； emotional diseases； experience of famous doctors； data mining； medication rules

情志病是中醫學特有的病名，相當于現代醫學中的癔癥、焦慮癥、更年期綜合征、抑郁癥等，歷代中醫古籍中記載的與情志病相關的疾病有“不寐”“郁病”“癲病”“狂病”“臟躁”等。郝萬山是首都國醫名師、北京中醫藥大學教授，多年從事中醫教學、臨床和科研工作，對情志病等的臨床治療有豐富經驗。筆者有幸侍診于側，獲益良多。茲利用數據挖掘方法管窺郝教授治療情志病的處方用藥規律如下，與同道交流。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究以郝教授2015年11月-2018年3月在北京中醫藥大學國醫堂中醫門診部的門診病歷為數據來源。病歷中包含精神情志方面的異常癥狀[1]，排除中藥處方記錄不完整的診次。

1.2 數據預處理

主要按照《中藥編碼規則及編碼》[2]對中藥飲片名稱進行標準化，保留同一藥材不同的炮制品種名稱。同時參考《北京市中藥飲片調劑規程》[3]，如處方名遠志，處方藥味應付為制遠志；處方名枳殼，處方藥味應付為麩炒枳殼；處方名山萸肉，處方藥味應付為酒萸肉；處方名巴戟天，處方藥味應付為制巴戟天；處方名制膽南星，處方藥味應付為膽南星；處方名干地黃，處方藥味應付為地黃等。

1.3 數據分析

采用Excel建立相應的數據庫并進行描述性統計分析。利用Liquorice軟件（理論基于Pittman提出的復雜網絡分析方法）[4-6]的分層網絡（hierarchical networks）挖掘核心藥物組合及隨癥用藥。分層網絡分析法需要提前判斷層數和度系數。層數（layer number）即從網絡中心到網絡外圍生成網絡圖的個數。度系數（degree coefficient）決定生成圖的密集程度，值越小圖中留下的節點越多。生成圖中第1層最重要，一般被認為是核心方的主要組成，第2、3層一般被認為是對核心方的補充，一般為核心方基礎上依據不同兼癥所加中藥。本研究中還利用了度、度密度、權重等圖論中的概念。一個節點的度是由此頂點出發的邊數。度密度是指網絡中的一個節點的度與網絡中節點的最大可能的度數之比。節點的權重是指在網絡中與節點相連的邊數。并利用Cytoscape3.6.0[7]進行可視化展示。利用加權點式互信息法[8-9]進行藥物配伍規律研究。

2 結果

2.1 處方一般情況

納入病例316例、340診次，剔除水丸處方1診次，共納入處方339首。

340首處方藥味數分布在11～22味，平均16味。339首湯藥劑量分布在110～336 g，平均劑量為214 g。339首處方中共使用中藥飲片188種，其中使用頻次前30味中藥飲片及劑量分布情況見表1。使用頻次較高的中藥為陳皮、柴胡、炙甘草、法半夏、制遠志等。

2.2 核心處方及相應配伍

利用分層網絡取度系數為1.7時的核心處方為16味，由小柴胡湯、桂枝甘草湯、溫膽湯和定志小丸組成，四逆散亦在其中，見圖1。該核心處方的網絡屬性見表2。在這16味中藥中，法半夏的度為15，表示法半夏與其他15味中藥均配伍使用，處于網絡的核心位置，故度密度為1.000 0，權重2973表示在340個處方中，法半夏與其他15味中藥共用共形成了網絡中的2973條邊；陳皮的度密度值計算方法為陳皮的度與網絡中最大的節點即法半夏的度之比，故為0.933 3。

在核心處方之外的子網絡表示為核心處方的隨癥用藥組合，如炒梔子和淡豆豉、麥冬與醋五味子、生姜與延胡索等，見圖2。

2.3 藥物配伍規律

利用加權點式互信息法計算339首治療情志病處方兩兩配伍規律。其中核心處方中的16味中藥的配伍強度在前77位，配伍強度在78-127位的50對中藥見表3。表3可與圖2核心處方的常見隨證加減用藥相驗證，如枸杞子和女貞子同時使用有18次，配伍強度為2.915 1；醋五味子與麥冬同時使用有29次，配伍強度為3.942 1。

3 討論

郝教授在20余年前即提出應用柴桂溫膽定志湯治療精神抑郁癥[10]，后經多年臨床實踐，將本方加減用于諸多精神及心身性疾病，效果尚佳[11]。柴桂溫膽定志湯基礎方為北柴胡、黃芩、桂枝、陳皮、法半夏、茯苓、枳實、竹茹、石菖蒲、遠志、人參、炙甘草，由小柴胡湯、桂枝甘草湯、溫膽湯和定志小丸組成，四逆散亦包涵其中，寒溫并用，攻補同施，共成和樞機、解郁結、溫少陽、化痰濁、寧神志、定魂魄之劑[11]。陳建等[12]發現，柴桂溫膽定志湯可提高5-羥色胺、γ-氨基丁酸的表達，降低谷氨酸的表達，通過調節神經遞質系統的平衡起到抗抑郁的作用。核心處方顯示的中藥組成與柴桂溫膽定志湯非常接近，顯示了柴桂溫膽定志湯在實踐應用中多經過一定的化裁，如核心處方中將基礎方中的人參替換為黨參，去枳實，用竹茹；核心處方中較基礎方增加使用合歡皮、炒白芍、炒酸棗仁、茯神，可能與失眠癥狀出現比例較高有關。郝教授認為小柴胡湯有和樞機、解郁結、化痰濁的作用，但助心膽陽氣、化痰瘀之力、安神定志等作用不足；桂枝甘草湯辛甘化陽以助心陽，在柴胡帶領下，則有助少陽作用；溫膽湯主治膽胃不和，三焦不暢，痰熱內擾，虛煩不眠，嘔吐呃逆，驚悸不寧；定志小丸補益心脾，化痰開竅，安神益智。

典型的情志病（如抑郁癥）除心境低落、興趣喪失和愉快感缺乏等核心癥狀外，軀體癥狀也是主要表現，如睡眠困難、食欲下降、體質量下降，還有便秘、性欲減退、閉經、腰酸背痛、肌肉疼痛、頭痛，有時軀體癥狀突出而掩蓋情感癥狀[13]。因此，郝教授臨證多依據患者伴隨癥狀特點施治，體現個體化的治療。核心處方的9組隨證用藥網絡圖及高頻藥物配伍規律均顯示了在核心方的基礎上隨證調和五臟寒熱與氣血陰陽的治療思想。

炒梔子和淡豆豉合用33次，配伍強度為4.510 9。心煩焦慮，坐臥不安以實熱為主時，郝教授常用梔子豉湯清心除煩。川芎和知母合用7次，與核心方中的酸棗仁、茯苓、炙甘草共成酸棗仁湯，主治肝血不足時的虛勞虛煩等癥。黃連、蘇葉又常配伍海螵蛸和高良姜同用。連蘇飲本身主要治療濕熱證、肺胃不和之嘔吐。黃連、高良姜與核心處方中的法半夏、黃芩、黨參、炙甘草又構成半夏瀉心之意，與情志病患者多見中氣虛弱、寒熱互結相應。

炒白術使用頻次為75次，多用來健脾益氣，加強脾胃的固護作用。生姜與延胡索共使用19次，兩者與核心方中的炒白芍共奏養血定痛之功。郝教授常用生姜與延胡索止軀體疼痛，研究表明生姜有較明顯的止痛作用[14-15]。枸杞子與女貞子合用18次，配伍強度2.915 1，酒萸肉與制巴戟天合用43次，配伍強度3.307 3，發揮益腎氣的作用，多用于青春期抑郁或更年期抑郁。現代研究表明，低聚糖類成分是巴戟天中的主要藥效物質，具有抗癡呆、抗抑郁、抗氧化應激、提高學習記憶能力、增強免疫力及性功能等作用[16]。醋五味子與麥冬合用29次，配伍強度為3.942 1，與核心處方中的黨參合用，滋陰益氣，多用于痰濁耗傷氣陰出現口干渴等癥。

本研究利用復雜網絡的分層網絡、加權點式互信息進行核心處方和隨證用藥的分析。挖掘郝教授治療情志病的處方用藥規律，將病歷中蘊藏的隱形知識以數據形式展現，以客觀數據來支持和驗證傳承人員的主觀體會。研究中也存在不足。第一，部分患者在郝教授其他門診復診比例較高，故此研究中的復診病例比例較低，對于用藥后癥狀的變化和處方的加減的規律尚未能深入研究。第二，部分病例中臨床表現采集不完全，故未能進一步利用臨床表現進行數據挖掘分析。如情志病患者軀體癥狀多樣化，郝教授在臨診時辨證所抓的是哪些臨床表現？我們期望通過進一步收集更加完整的病例信息，利用信息化的手段，采用“人機結合、以人為主”的研究模式，更好地傳承專家寶貴經驗。

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（收稿日期：2018-07-19）

（修回日期：2018-09-17；編輯：向宇雁）