新型Th9細胞分化及功能調控的研究進展①

劉芮辰 董 琳 劉光偉

(北京師范大學生命科學學院教育部細胞增殖與調控生物學重點實驗室，北京 100875)

CD4+輔助性T細胞在不同的微環境下分化為不同的效應細胞亞群，在調控適應性免疫應答和維持機體免疫穩態中發揮重要作用。Th9細胞是新近被報道的效應T細胞亞群之一。Schmitt等[1]首先描述了被活化的小鼠T細胞可以產生白細胞介素9(Interleukin 9，IL-9)，隨后定義了在培養過程中可以促進產生IL-9細胞分化的細胞因子。在2008年，Dardalhon[2]與Veldhoen等[3]在小鼠模型中，使用聚合酶鏈式反應和細胞內染色的方法，發現在TGF-β和IL-4存在的情況下，初始CD4+T細胞可以分化為IL-9+IL-10+Foxp3-效應性T細胞，主要分泌IL-9和IL-10，而不表達Th1、Th17 及調節性T細胞(regulatory T cells,Treg)分化所必需的轉錄因子，即產生的效應細胞不同于Th1(T helper 1)、Th17和Treg亞群，故將其命名為“Th9細胞”。進一步發現，Th9細胞分化的重要轉錄調控因子是PU.1和干擾素調節因子4(Interferon response factor 4,IRF4)[2,3]。本文對Th9細胞的分化調控、免疫功能及在疾病中的作用進行了較詳盡的綜述(圖1)。

1 Th9細胞的分化調控

1.1Il9基因的轉錄調控 IL-9 是Th9細胞分泌的標志性細胞因子，具有刺激細胞增殖、防止細胞凋亡和參與造血等功能。IL-9通過與細胞表面受體(IL-9R)結合，從而活化信號傳導及轉錄激活子1(Signal transducers and activators of transcription 1，STAT1)、STAT3、STAT5等因子，啟動下游信號通路，促進細胞發揮功能。編碼細胞因子IL-9的基因是Il9。Il9基因位于小鼠5號染色體上，大小約為11 kb，其編碼區域由5個外顯子組成，外加3個保守的非編碼序列(CNS0-2)。CNS0位于Il9轉錄起始位點(TSS)上游6 kb處，而CNS2位于TSS位點下游約5.4 kb處。CNS1為啟動子區域，包含多個轉錄因子的結合位點[4-7]。例如，能夠調控Il9基因轉錄的調節因子包括PU.1、IRF1、IRF4、STAT5、STAT6、活化T細胞核因子(Activated T cell nuclear factor，NFAT)、GATA結合因子1(GATA-1，也稱為紅細胞轉錄因子)、GATA3、Smads、Etv5、Notch以及核因子κB(Nuclear factor κB，NF-κB)、堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子ATF樣蛋白(Basic leucine zipper transcription factor ATF-like protein，BATF)、活化蛋白1(Activator protein 1，AP-1)等[8]。Etv5還可以結合CNS0和CNS2區域，通過招募組蛋白乙酰轉移酶p300介導染色質重塑[9]。有研究表明，Il9基因上游的增強子(CNS25)，可以結合促進Il9基因表達的大多數轉錄因子。小鼠種系中增強子CNS25的缺失改變轉錄因子與剩余的Il9調節元件的結合，并導致包括Th9細胞在內的多種細胞產生IL-9降低，并減弱IL-9依賴性的免疫應答。此外，在人原代Th9培養物中缺失同源增強子(CNS18)導致IL-9產生顯著降低。因此，IL-9 CNS25/IL-9 CNS18是IL-9產生的關鍵和保守的調節元件[10]。也有研究發現，叉頭轉錄因子(Forkhead-box protein O1，FOXO1)能夠與IL-9和IRF4的啟動子結合，促進IL-9的產生。抑制蛋白激酶B(又稱AKT)能夠誘導細胞因子IL-9的產生，從機制上講，FOXO1結合于Th9、Th17和iTreg細胞中Il9和Irf4的啟動子。另外，FOXO1的缺失還能降低小鼠和人Th9、Th17細胞中IL-9的分泌，改善哮喘等過敏性疾病[11]。近年來發現，Foxp3被認為是Il9基因表達的重要抑制因子[12]。

圖1 Th9細胞分化的信號調控途徑Fig.1 Signal regulatory pathway of Th9 differentiation

1.2Th9細胞分化的調控機制

1.2.1T細胞受體活化作用 輔助性Th細胞的抗原特異性活化是誘導初始CD4+T細胞分化成Th9細胞，分泌IL-9等細胞因子必不可少的前提。T細胞受體(T cell receptor ,TCR)活化可以激活T細胞的核因子NFAT和NF-κB，促進其核定位和Il9基因的表達，協同促進Th9細胞分化[7]。NFAT1能夠通過主動重塑染色質，促進NF-κB p65與Il9基因啟動子結合，然而當T細胞缺失NFATc1/NFATc2時，會使過敏性疾病小鼠T細胞分泌IL-9減少[7]。

另外，TCR激活也可誘導IRF4的表達，而IRF4是Th9細胞發育以及Th2和Th17細胞分化所必需的。Staudt等[5]研究表明，Irf4基因缺失的小鼠初始CD4+Th細胞不能分化成Th9細胞，采用siRNA技術下調IRF4的表達會顯著抑制Th9細胞分泌IL-9；利用染色質免疫共沉淀技術，發現IRF4能夠直接與Th9細胞的Il9基因的啟動子相結合，調節Th9細胞的分化并促進Il9基因的轉錄。事實上，BATF和IRF4在Th9細胞的發育過程中都表現出協同作用，因為缺失BATF可以減少Irf4與Il9啟動子的結合，反之亦然[13]。近期有研究表明，IRF4的同源物IRF8是Th9在體內和體外分化過程中所必需的，IRF8通過由IRF8、IRF4、PU.1和BATF組成的轉錄因子復合物發揮作用，與DNA結合，促進Il9的轉錄，提出IRF8是影響Th9在癌癥治療中的重要調控分子[14]。除IRF4和IRF8外，IRF1在Th9分化中的功能尚不完全清楚，已有研究顯示IRF1和IRF4對Th9的分化表現出相反的作用。IRF1可以抑制人Th9細胞產生IL-9。IRF1抑制IRF4激活的Il9啟動子活性，IRF1和IRF4對激活組蛋白修飾具有相反的作用，從而影響RNA聚合酶Ⅱ的招募，IRF1-IRF4在Il9啟動子位點具有競爭性結合作用[15]。

1.2.2共刺激分子活化的作用 T細胞共刺激信號不僅對T細胞活化很重要，而且對T細胞各亞型的分化也至關重要。在Th9細胞中，NF-κB途徑的兩個主要的組分RelB-p52和p50分別在OX-40和糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor rece-ptor，GITR)作用時誘導產生[4,12,16]。OX-40作為TNFR受體超家族的一員，它誘導IL-9的過程依賴于STAT6、OX40 可以活化腫瘤壞死因子受體相關因子6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)，進而激活非經典NF-κB信號[4]。而GITR能夠誘導Th9細胞中的STAT6，BATF、PU.1和IRF4的激活[16]。CD28信號可以增強IL-9的誘導，而IL-9誘導與FOXO3a的表達和磷酸化也有關[17]。

腫瘤壞死因子樣配體1A(Tumor necrosis factor-like ligand 1A，TL1A)是死亡受體(Death receptor,DR)3的配體。研究發現，TL1A與DR3結合后，通過激活IL-2和STAT5信號途徑，來促進Th9細胞的分化[18]。重組信號結合蛋白免疫球蛋白J區(Recombinant signal binding protein immunoglobulin J region，RBPJ)與T盒蛋白21(T-box protein 21，TBX21)啟動子結合后，參與Notch 信號通路的調控，Notch配體可以促進IL-9的產生，Notch胞內結構域(Notch intracellular domain，NICD)可以招募Smad3蛋白，并與RBP-Jκ作用，結合到Il9啟動子上，啟動Il9轉錄，誘導Th9細胞分化[6]。Notch信號與TGF-β信號共同作用促進IL-9表達[7]。

1.2.3細胞因子的作用 在激活初始CD4+T細胞的局部環境中，細胞因子在誘導T輔助亞群中發揮關鍵作用。IL-4 是誘導Th9細胞最重要的一種細胞因子。IL-4通過下游轉錄因子如STAT6、PU.1和IRF4促進Th9細胞分化[19]。在僅有IL-4存在的條件下，會誘導初始CD4+T細胞向Th2細胞分化，而IL-4聯合TGF-β能夠刺激初始CD4+T細胞向Th9細胞分化[2]。而在IL-4缺失的情況下，TGF-β能夠誘導其向Treg分化[20]。當IL-4與其受體結合，進而磷酸化STAT6，促進BATF和IRF4的表達[12,19]。磷酸化的STAT6還能夠促進GATA3的表達。研究表明，GATA3并不直接參與Il9基因的轉錄調控，而是通過下調Foxp3，間接影響Th9的分化[19]。在沒有STAT6的情況下，可以通過Notch信號介導GATA3的轉錄[21]。

TGF-β信號通路在Th9細胞中可誘導Smad活化和PU.1的表達[6,19,22]。然而Jones等[23]證明激活素A可以替代TGF-β作為Th9的誘導因子，在體內過敏性疾病中，TGF-β和激活素A被中和才能導致IL-9分泌下調。Smad蛋白，例如Smad2、3和4是TGF-β受體的下游信號，在Th9細胞的分化過程中起重要作用。TGF-β可以通過依賴和非依賴Smad信號途徑激活IL-9的表達。有研究表明，Smad2、3和4缺失時，明顯抑制Th9細胞分化[24]。Smad2、3和4可以分別與Il9基因啟動子和非編碼保守序列CNS區域結合[22,25]。Smad3也被觀察到其結合于Il9轉錄起始位點上游區域。在Notch配體刺激IL-9產生的過程中，Smad3結合于Il9轉錄起始位點，依賴于重組信號結合蛋白與免疫球蛋白-κJ區域(RBP-Jκ)和Notch細胞內結構域的協同結合(NICD)[6]。而PU.1缺失，可以抑制T細胞IL-9表達[22]。機制上主要是通過PU.1轉錄因子與Il9啟動子結合，以及PU.1招募組蛋白乙酰轉移酶調控Il9位點的染色質重構發揮調控作用[22,26]。另外，PU.1也可以通過調節GATA3和IRF4與DNA的結合來抑制Th2細胞因子的表達，從而促進Th9分化[27-29]。TGF-β激酶TAK1可通過Smad非依賴信號通路調節IL-9的分泌。E-box是一種轉錄因子結合位點，Id3為E-box的抑制劑，Id3缺失或Id3小干擾RNA (siRNA)處理，均可以抑制Th9細胞分化。TAK1缺失，TAK1的抑制劑或siRNA處理均可以明顯抑制Th9細胞分化，其機制與抑制轉錄過程E-box的Id3表達增加有關[30]。

IL-2也對Th9細胞的分化以及IL-9的產生有重要作用。IL-2與受體結合后，誘導STAT5的活化，從而促進Th9細胞的分化[31,32]。阻斷IL-2或抑制STAT5可導致IRF4和PU.1的表達下降，抑制Th9細胞的分化[5,12,22]。

胸腺基質淋巴細胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一種IL-7樣細胞因子，對樹突狀細胞活化和誘導T細胞分化、成熟等有重要作用。在人和鼠初始CD4+T細胞中加入TSLP提高了培養物中IL-9的分泌水平，增加了Th9細胞數量。TSLP 轉基因小鼠Th9細胞分化也增加。這些研究結果提示，TSLP可以促進Th9細胞的分化和IL-9的分泌[33]。在整個Th9細胞分化過程中，TSLP還增加了STAT5的磷酸化水平，并促進STAT5與Il9啟動子位點結合。IL-2和TSLP可以共同促進T細胞IL-9的產生，在一定條件下，TSLP可能替代IL-2。研究發現，阻斷IL-2或抑制STAT5可導致轉錄抑制因子B細胞淋巴瘤6 (BCL-6)的mRNA和蛋白表達水平增加[34]。雖然活化的STAT5能夠直接與Il9啟動子結合，但Th9細胞中STAT5的功能可以被BCL-6抑制[35]。在機制上，BCL-6與STAT5競爭結合在Th9細胞的Il9啟動子上，從而抑制了Th9細胞的分化[34]。另外，也有其他成員通過增加IL-2濃度來促進Th9細胞的分化。研究發現，TL1A與DR3結合后，可通過激活IL-2和STAT5信號途徑，來促進Th9細胞的分化[18]。IL-7可以通過激活STAT5和PI3K-AKT-mTOR信號通路，顯著增加組蛋白乙酰轉移酶p300的表達，促進Il9啟動子的組蛋白乙酰化。轉錄調節因子FOXO1發生去磷酸化并轉移到細胞核內與Il9基因啟動子結合。此外，在CD4+T細胞中，FOXO1的缺失則抑制了IL-7的表達，IL-7通過磷酸化STAT5促進Th9細胞分化[36]。

一氧化氮(Nitric oxide，NO)可以刺激IL-2產生、STAT5磷酸化及IRF4的表達。敲除誘導型一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，Nos)2的小鼠Th9細胞數明顯減少[37]。ITK是T細胞受體信號傳導的調節分子，在體外培養中，Itk-/-CD4+T細胞中IRF4的表達降低，不能產生IL-9。這提示，ITK是Th9細胞分化的促進性調節因子，在TCR介導的IL-2-IRF4信號通路中起重要作用[38]。

IL-1β通過Myd88和Fyn來激活STAT1，IRF1直接結合在Il9基因的啟動子上。最近有研究證實，STAT1-IRF1對于Th9細胞響應IL-1β以及增強IL-9、IL-21的產生有重要作用[39]。另外，IL-1家族成員IL-36γ/IL-36R通過調節Myd88和CD4+T細胞中的NF-κBp50有效抑制Treg的分化，同時通過IL-2-STAT5和IL-4-STAT6依賴性途徑促進Th9細胞分化。這提示，IL-36/IL-36R在調節Treg和Th9細胞穩態中具有重要作用[40]。Ⅰ型干擾素IFN-α和IFN-β對Th9細胞的分化有促進作用。實驗證明，在Th9培養條件下，抑制IL-21或IFN-α、IFN-β都對Th9的分化發揮抑制作用，IFN-α和IFN-β通過上調人T細胞IL-21的轉錄水平，促進Th9細胞分化[41-43]。

IL-25也是一個新發現的能促進Th9分化的細胞因子。Angkasekwinai等[44]發現阻斷IL-25受體，小鼠Th9細胞分泌的IL-9 減少，該過程不依賴IL-4。IL-33協同IL-3可以刺激IL-9分泌，而IL-33與TGF-β協同作用可更有效地增強Th9細胞分泌IL-9的能力[45]。IL-25和IL-33都被認為通過激活NF-κB信號使其協同NFAT1誘導IL-9產生[7]。

IFN-γ無論在體內還是在體外都可以抑制Th9細胞的分化。IFN-γ不但可通過STAT1直接抑制Th9細胞分化，還可通過誘導IL-27表達來間接抑制Th9細胞分化[32,46]。實驗發現，IL-27可促進STAT1、STAT3以及轉錄因子T-bet的磷酸化，其中STAT3對于IL-9表達的抑制作用不明顯。IL-27 抑制Th9細胞的分化作用主要通過調節下游轉錄因子STAT1和T-bet發揮效應。

1.2.4Th9細胞分化的代謝調控 細胞代謝對T細胞亞群的分化也具有重要作用，并成為近幾年免疫學和細胞生物學的研究熱點。雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin，mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細胞代謝過程中具有重要作用。mTOR含有兩種復合體，分別為mTORC1和mTORC2。研究表明，敲除mTORC2能夠下調Akt或STAT6的活性，降低IRF4表達從而抑制Th9分化，該過程不依賴FOXO1/FOXO3a[47]。

我們近期工作顯示，組蛋白去乙酰化酶SIRT1在Th9細胞中特異性表達下調，而且在體外Th9細胞誘導條件下(IL-4+TGF-β)可以劑量依賴性下調SIRT1表達水平。這提示，SIRT1可能在Th9細胞功能調控中發揮重要作用。SIRT1過表達，特異性抑制Th9細胞的分化，而對其他亞群(Th1、Th2、Th17和Treg)分化影響不明顯，同時明顯下調糖酵解相關代謝調控分子表達。SIRT1缺失明顯促進Th9細胞的分化，同時上調糖酵解相關代謝調控分子表達。這些研究結果提示，SIRT1對Th9細胞分化顯示出了明顯的負性調控效應。為進一步明確其調控機制，基因芯片分析SIRT1缺失Th9細胞表達譜的變化，發現SIRT1缺失Th9細胞明顯上調糖代謝相關信號分子、mTOR-HIF等轉錄因子及細胞分泌因子等表達水平。這說明，SIRT1可能通過靶向多種細胞信號發揮調控Th9細胞分化的效應。最終，通過多基因缺失小鼠綜合分析，研究證實SIRT1主要通過mTOR-HIF1α-糖酵解代謝信號途徑調控了Th9細胞的分化。而且，更重要的是HIF1α可以直接與Il9啟動子區結合并調控Il9啟動子活性，發揮Th9細胞功能分化調控的效應[48]。

綜上所述，Th9細胞分化過程中受多種細胞因子的調控，相關受體與其結合后激活下游信號網絡，促進PU.1、SMAD、IRF4、NFAT等Th9分化相關轉錄因子發揮功能，促進Il9基因的轉錄，從而增加了Th9特征性細胞因子IL-9的分泌。

2 Th9細胞在疾病中的作用

IL-9是一種多功能細胞因子，參與體內免疫調節，在許多疾病中都發揮著重要的免疫調控作用。

2.1Th9在腫瘤免疫中的作用 Th9細胞的抗腫瘤活性成為近幾年來腫瘤免疫研究的熱點，其抗腫瘤效應主要通過影響天然免疫細胞或者適應性免疫細胞來發揮調控作用[49]。

Th9的抗腫瘤活性可以通過影響天然免疫細胞的功能產生抗腫瘤效應。Purwar等[50]研究表明，Th9細胞可明顯抑制皮下黑色素瘤的生長，而中和體內IL-9則可明顯促進了腫瘤的生長。這提示，Th9及IL-9在黑素瘤小鼠中具有重要的抗腫瘤作用。進一步研究證實，Th9及IL-9主要是以肥大細胞依賴性的方式抑制腫瘤生長。在抗PD-1療法的背景下研究黑色素瘤轉移，用PD-1抑制劑Nivolumab治療的黑素瘤患者中，Th9細胞產生的IL-9發揮著重要作用，Th9細胞被作為有效的生物標志物進行檢測[51]。有趣的是，IL-9的抗癌作用并不局限于黑色素瘤，在Lewis肺癌實體腫瘤中注入IL-9蛋白分子，也抑制了腫瘤生長[50]。關于肥大細胞在調節Th9細胞依賴的抗腫瘤活性中的作用在后續的研究中將被進一步證明。Abdul-Wahid等[52]利用抗腫瘤疫苗研究Th9細胞的抗腫瘤作用，當中和IL-9時則抑制了抗腫瘤疫苗的作用，同時抑制或者敲除肥大細胞都可以降低疫苗的抗腫瘤效果。這些研究結果提示，Th9細胞可以通過分泌IL-9來增強肥大細胞的活性從而提高抗腫瘤效果。

Th9細胞也可以通過適應性免疫細胞發揮抗腫瘤免疫活性。體內Th9細胞可以集聚到肺癌發生的部位，促進CD4+T、CD8+T和DC細胞的招募等，增強適應性免疫的作用，抑制腫瘤惡化。在小鼠注射Th9細胞后，T細胞的CD44表達量上調，Th9細胞通過驅使Ccl20/Ccrb招募DC細胞到腫瘤，活化CD8+T細胞[53]。Zhao等[54]進一步研究表明在荷瘤小鼠中，dectin-1可以通過激活脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，Syk)、絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶家族RAF激酶(RAF kinases，Raf1)和NF-κB信號通路，上調TNFSF15和OX40L的表達，從而激活DC細胞，促進初始CD4+T細胞分化成Th9細胞。另外，Th9細胞也可以提高腫瘤特異性CD8+T細胞活性，產生強大的抗腫瘤反應。IL-1β能夠促進Th9細胞分泌細胞因子IL-21，從而促進NK細胞和CD8+T細胞的IFN-γ的分泌，這兩種細胞因子都有抗腫瘤活性[39]。Th9細胞也可以分泌IL-3作用于DC細胞，IL-3能夠通過不同的信號通路上調DC細胞的抗凋亡蛋白表達，促進DC細胞的存活，從而持續激活適應性抗腫瘤免疫應答[55]。激動性抗GITR抗體(DTA-1)處理的CT26結腸腺癌荷瘤小鼠中檢測IL-9的表達，發現DTA-1可以促進IL-9和IL-21分泌，從而增強CD8+T 細胞抗腫瘤效應。在體外，IL-9卻不直接作用于CD8+T細胞，而是通過增強DC的抗原提呈能力發揮抗腫瘤效應[15]。這些結果表明，Th9細胞可以通過分泌IL-9和IL-21增強適應性免疫應答的抗腫瘤效應。在鱗狀細胞癌中，葡萄球菌腸毒素B(SEB)顯著提高了CD4+T細胞中STAT5的磷酸化以及組蛋白去乙酰化酶-1(HDAC1)和PU.1的表達水平，促進了Th9細胞的分化，抑制了腫瘤的發展[56]。在小鼠膠質瘤中，用SEB處理CD4+CD25-T細胞，能夠促進p300的磷酸化，促進Il9啟動子組蛋白H3K4乙酰化，促進Il9的轉錄，具有促進膠質瘤細胞凋亡的作用[57]。

目前對Th9細胞抗腫瘤研究仍較局限，有待深入。Th9細胞對某些腫瘤(主要是黑色素瘤和肺腺癌等)的抑制作用表現明顯。同時，研究也發現，IL-9可以促進某些癌癥的發展，比如淋巴瘤。體外研究顯示，IL-9是通過促進腫瘤細胞的增殖和抑制細胞凋亡來促進腫瘤生長[58]，但淋巴瘤發展過程中的細胞因子IL-9是否來源于Th9細胞目前還不清楚。

2.2Th9在炎癥性腸病中的作用 最近的研究表明Th9細胞及其分泌的細胞因子IL-9也可以加重炎癥性腸病(Inflammatory bowel diseases)[59]。IBD是由腸道炎癥引起的胃腸道疾病，主要包括兩種主要疾病：克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)。研究結果顯示，Th9細胞的過繼免疫可以導致豚鼠腸黏膜的UC加重，在腸道炎癥期間也觀察到IL-9和IL-9R的表達升高，提示Th9細胞在IBD進展中可能發揮重要作用[60]。最近臨床研究也證實，UC患者的疾病進展與Th9細胞分泌的IL-9有關[60,61]。

研究表明，在維持腸道屏障完整性中起重要作用的緊密連接蛋白，其表達與Th9和IL-9相關。這提示，IL-9在結腸炎中存在潛在的調節機制。緊密連接蛋白，包括封閉蛋白(Claudins)和閉合蛋白(Occludin)，對維持腸道屏障功能至關重要，其表達的改變被認為是許多炎癥性疾病的原因。用結腸炎誘導劑2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)處理Il9基因敲除小鼠，發現封閉蛋白1表達下調，但是封閉蛋白2的表達沒有改變[62]。在惡唑酮結腸炎模型中，IL-9缺陷小鼠的封閉蛋白2表達降低。這些研究結果提示，IL-9可能通過增加惡唑酮誘導的結腸炎中封閉蛋白2的表達而破壞腸道通透性。綜上，推測IL-9可能通過調節不同緊密連接分子在不同炎癥條件下的表達調控結腸炎[62]。另外，黏附分子αEβ7與體內CD8+T細胞和Th9細胞在腸道集聚密切相關。研究顯示，阻斷αEβ7有效抑制了CD8+T細胞和Th9細胞在腸疾病病變局部的浸潤和集聚[63]。

近來研究表明，在惡唑酮誘導的結腸炎中，IL-36γ可以激活pSTAT5和pSTAT6，促進初始CD4+T細胞分化成Th9細胞，抑制Treg分化，加重腸道炎癥。因此靶向IL-36與其腸黏膜細胞受體的結合可能是治療Th9細胞介導的結腸炎的新思路[40]。

2.3Th9細胞在過敏性炎癥中的作用 Th9細胞在過敏性炎癥中起關鍵作用，可能與Th2型細胞因子反應和IgE介導的即時超敏反應相關。在過敏性炎癥患者中Th9細胞的數量和IL-9的血清水平與過敏原特異性IgE滴度直接相關[33]。在OVA誘導的過敏性哮喘的小鼠中，檢測到Th9細胞增多。Th9細胞數目增多和IL-9的表達升高引起哮喘加重[5]。在過敏性哮喘中，用抗IL-9的抗體治療患病小鼠能夠阻斷疾病的許多癥狀，比如抑制嗜酸性粒細胞的募集和杯狀細胞的分化等[5,12]。另外，通過中和TGF-β或激活素A也可以抑制體內Th9細胞分化，同時抑制過敏性疾病的發展[64]。此外，在條件性敲除PU.1和IRF4或BATF的小鼠中，通過抑制IL-9表達，可以明顯緩解疾病的癥狀[5,12,22,65]。IL-9還可刺激體內肥大細胞增殖和活性，并可通過2型先天淋巴細胞(ILC2s)促進其細胞因子的產生，在過敏性疾病中發揮調控效應[66]。

3 總結與展望

Th9細胞是新型CD4+輔助性T細胞亞群，其分化過程受多種細胞因子和轉錄因子調控，其相關信號通路和代謝調控機制備受關注，成為近幾年免疫學研究的熱點。Th9細胞在多種疾病中發揮功能，其在疾病中發揮的作用和調控機制也非常復雜，還需進一步深入研究。目前發現在大多數研究中Th9細胞發揮抗腫瘤效應，依據不同的腫瘤類型，Th9發揮的效應也不同。因此，深入探究Th9的分化機制和功能，探討微環境對Th9的影響及細胞間的相互作用對于多種疾病的治療具有非常重要的意義。