早期子宮頸神經內分泌癌27例臨床分析

陳艷,胡衛平，吳大保，李紅，張愛君，孫敏文

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)婦產科，合肥 230001]

宮頸神經內分泌癌(NECUC)是發生率低的宮頸惡性腫瘤，占宮頸癌的0.9%～1.5%[1]，但侵襲性高，常經淋巴和血行轉移，與相同期別的宮頸鱗癌和腺癌相比，其預后明顯較差。由于NECUC發病罕見，多為個案報道，其預后影響因素仍有爭議，目前尚無公認的理想治療方案。本研究通過回顧性分析收治于我院的27例早期NECUC患者的臨床資料，分析其生存和復發情況，探討合理的治療方案，研究預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院自2009年1月至2018年6月收治的NECUC患者27例，均行宮頸癌根治術，并經病理證實，術后予以不同的輔助治療。回顧27例患者的臨床病理資料，臨床及隨訪資料完整、可靠。患者年齡25～68歲，中位年齡47歲；根據FIGO 2009分期，其中Ia 1期1例，Ib 1期15例，Ib 2期5例，IIa期6例；病理類型：大細胞癌1例，小細胞癌26例，見表1。

表1 27例患者的臨床臨床資料(n=27)

注：RT為放療；CCRT為同步放化療；EP為依托泊苷+鉑類；Non-EP≥5(包括EP<5個周期者8例；TP方案3例，3～5療程)

1.2 診斷 所有病例均以組織學診斷和免疫組織化學作為確診依據。目前公認NECUC免疫組織化學標志物主要有：NSE、Syn、CgA、CD56。診斷依據：(1)≥1種上皮性組織標志物陽性；(2)≥1種神經內分泌標志物陽性，同時具備以上2項標準即可確診為NECUC。

1.3 治療

1.3.1 手術及術后病理 所有病例均行宮頸癌根治術，術后病理：淋巴轉移 [盆腔和(或)腹主動脈旁]9例(33.3%)，淋巴脈管浸潤(LSVI)10例(37%)，子宮頸深間質浸潤12例(44.4%)。

1.3.2 化療 所有患者術后均輔助化療。化療方案為依托泊苷+鉑類(EP)或紫杉醇+鉑類(TP)，周期3～6療程，每3周一個療程，其中EP≥5個周期(EP≥5)者16例，Non-EP≥5(包括EP<5個周期者8例；TP方案3例，3～5療程)11例。

1.3.3 放療 20例患者術后接受RT或CCRT，針對盆腔淋巴結引流區域行適形調強放療和/或陰道塞治療，增敏化療采用順鉑或EP。

1.4 隨訪 主要通過門診和電話隨訪，詳細記錄患者的治療、生存和復發轉移情況。隨訪截止日期為2018年9月30日。隨訪時間4～116個月，中位隨訪時間20個月，1例失訪者已除外。從疾病診斷日開始，每3至6個月復查1次，至術后2年；術后2至5年，每6個月復查1次；5年后每年復查1次。總生存時間(OS)指疾病診斷日到死亡或隨訪截止的時間，無進展生存時間(PFS)指疾病診斷日到疾病進展或死亡或隨訪截止的時間。隨訪內容包括：問診、盆腔檢查、淺表淋巴結檢查，陰道殘端細胞學檢查、HPV、NSE檢測等，如有可疑癥狀，可行胸片、B超、CT等，必要時行PET-CT。

1.5 統計學處理 采用SPSS21.0軟件。采用Kaplan-Meier法計算生存率，log-rank法進行與生存相關的單因素分析。采用Cox Regression 法進行多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 所有NECC患者的生存及復發情況 27例患者中，隨訪期內共7例死亡，2年OS及PFS分別為88.8%、66.7%，5年OS及PFS分別為74.1%、59.2%，中位0S 20個月(4～116月)，中位PFS 18個月(3～116月)。隨訪期內共11例(40.7%)患者復發，其中2例為盆腔轉移；9例為遠處轉移，其中1例為骨轉移，余8例為多發轉移(肝、肺、腦、骨中至少2個及以上部位)。中位復發時間12個月(3～44月)。11例復發患者中，4例帶瘤生存，7例死亡。

圖127例患者不同輔助治療的生存曲線(A:OS,B:PFS)

圖2 27例患者不同化療方案的生存曲線(A:OS,B:PFS)

圖3 27例患者不同淋巴轉移情況的生存曲線(A:OS,B:PFS)

2.2 術后接受不同輔助治療患者的生存及復發情況 術后單純CT者7例，RT/CCRT+CT者20例，兩組的2年、5年OS及PFS差異均無統計學意義(P>0.05)(圖1)；根據術后化療方案不同分為EP≥5(n=16)和Non-EP≥5(n=11)，兩組的2年OS(87.5%比27.3%，P=0.002)，5年OS(81.3%比27.3%，P=0.008)及PFS(87.5%比45.5%，P=0.033)差異均有統計學意義(圖2)。

2.3 早期NECC預后影響因素分析 單因素生存分析顯示，淋巴轉移的患者預后差于無淋巴轉移者(55.6%比94.4%，P=0.037)(見圖3)，EP≥5化療方案更有利于提高患者的生存率，即淋巴轉移，術后輔助化療方案為Non-EP≥5均是復發的危險因素。患者的年齡、分期、病理類型、腫瘤直徑、肌層侵犯深度等均與預后無明顯相關性(P>0.05)。多因素分析顯示淋巴轉移、Non-EP≥5化療方案與預后明顯相關(見表2)。

3 討論

3.1 早期NECC的臨床特征 NECC發病罕見，約占宮頸癌的1%[2]。我院近10年收治的宮頸癌患者共2 353例，其中NECC患者36例(包括8例晚期患者)，約占1.53%，與文獻報道相符。多數學者認為NECC起源于宮頸柱狀上皮下的干細胞，具有神經內分泌分化潛能，故NECC常合并鱗癌或腺癌。本研究中約40.7%為混合型。NECC以小細胞癌為主，大細胞癌少見。本研究中僅1例為大細胞癌，余均為小細胞癌。NECC臨床表現與宮頸鱗癌或腺癌相似，主要為不規則陰道流血或接觸性出血。因NECC很少侵及宮頸上皮，易發生彌漫性間質浸潤，故常規篩查難以發現，需行宮頸活檢送組織學檢查才能明確。因此免疫組織化學在NECC的診斷中至關重要。NECC的神經內分泌標志物包括NSE、Syn、CgA、CD56等，且Syn和CD56最為敏感。本研究中，Syn、CD56、CgA陽性率分別為：81.5%、66.7%、55.6%。約55.6%的患者Ki-67>80%，提示細胞異常增生，惡性程度高。

表2 影響NECC患者預后的多因素分析結果

NECC侵襲性高，早期即易發生復發和轉移，且以遠處轉移為主，Cohen等[3]報道，NECC最常轉移至肝、肺、腦等，中位復發時間8.4個月。在本研究中，共11例復發，其中9例為遠處轉移。由于NECC的高侵襲性，且易復發、轉移，預后極差。Siegel等[4]報道，早期NECC的5年DFS為32%～63%，而早期宮頸鱗癌和腺癌的5年DFS為91%。本研究中，5年DFS為59.2%，明顯差于早期Non-NECC。

3.2 早期NECC的術后輔助治療 早期NECC尚缺乏公認的標準治療，目前治療方案主要基于宮頸鱗癌的治療原則和借鑒小細胞肺癌的治療經驗。I-IIA期患者以手術為主，術后輔助化療及放療。盡管如此，但NECC的預后仍明顯差于宮頸鱗癌和腺癌，因此需要進一步探究合理有效的輔助治療方法。

3.2.1 化療 由于NECC易復發，且易遠處轉移，全身化療在早期NECC術后輔助治療的重要性已達成共識，多數文獻報道指出：術后輔助化療能改善患者的預后[5-7]。目前多以鉑類為基礎的聯合化療，以順鉑聯合依托泊苷(EP)最常用[8]，此外還有紫杉醇聯合順鉑或卡鉑等，不同化療方案療效可能有差異[9-11]。

在本研究中，所有患者術后均輔助化療，其中16例為EP≥5個周期化療；11例接受Non-EP≥5方案化療，兩組的2年及5年OS、PFS差異均有統計學意義(P<0.05)。且EP≥5組的2年OS及PFS分別為93.7%、87.5%，顯著高于上述報道中Non-EP方案的生存率。關于療程數，鑒于小細胞肺癌的治療經驗，推薦化療4～6個療程，本研究中EP≥5個周期的化療方案較Non-EP≥5方案化療更有利于提高患者的生存率，EP≥5方案的2年OS亦明顯高于上述報道中EP<5方案(93.7% vs 68%)。可見≥5個周期的EP方案化療是早期NECC合理有效的化療方案。

3.2.2 放療 關于NECC術后放療是有爭議的，據多數文獻報道，根治性手術后補充放療可能是無益的[3,5-6]。Abeler等[12]報道，26例早期NECC患者行根治性手術后輔助放療，多數患者在照射野外出現復發，5年OS僅14%。Viswanathan等[13]研究了15例早期NECC患者術后接受放療，僅2例發生照射野內復發，7例患者出現照射野外的復發。

在本研究中，7例為單純CT，20例為CT+RT/CCRT，兩組的2年、5年OS及PFS差異均無統計學意義。11例復發患者中僅2例為盆腔轉移，其余均為遠處轉移。這個結果可能系放療通常有利于控制照射野局部復發，而NECC易發生遠處轉移，主要依靠化療減少遠處轉移，從而改善患者的生存。故化療聯合放療未能明顯提高患者的生存率，且增加患者的費用，增加毒性作用，因此NECC術后補充放療可能是不必要的，但仍需大樣本研究進一步證實。

3.3 早期NECC的預后影響因素 關于早期NECC的預后影響因素尚有爭議。有文獻報道[14]，分期、淋巴轉移、LSVI、腫瘤直徑、組織學類型、年齡、吸煙史等可能與早期NECC的預后有關。

本研究中單因素生存分析及多因素分析均提示：淋巴轉移者預后差于無淋巴轉移者(P=0.037)。Wang等[15]發現宮頸鱗癌及腺癌的淋巴結陽性率10%～12%,LSVI(+)30%。而在本研究中，淋巴結陽性33.3%，LSVI(+)37%，均高于宮頸鱗癌及腺癌，可能導致NECC的生存率較宮頸腺癌和鱗癌明顯降低。但本研究中FIGO分期與預后無明顯相關，可能與本研究中Ib1期患者多數采用了Non-EP≥5方案化療，而Ib2-IIA期患者中多數采用了EP≥5方案化療有關，也進一步證實了EP≥5化療方案的合理和有效性。由此可見，淋巴轉移、術后輔助化療方案為Non-EP≥5均是復發的危險因素。而患者的年齡、分期、病理類型、腫瘤直徑、肌層侵犯深度等均與預后無明顯相關性(P>0.05).由此可見宮頸鱗癌和腺癌的高危因素并不完全適用于NECC,需通過進一步研究探討NECC的高危因素，從而針對高危患者制定更加合理的治療方法。

總之，NECC是一種較罕見且預后極差的宮頸惡性腫瘤，早期即易復發和轉移，術后輔助≥5個周期EP方案化療是合理的輔助治療方法，能提高患者的生存率，放療在早期NECC中的作用有待商榷。但目前早期NECC的生存率與宮頸鱗癌和腺癌相比仍較差，有待深入研究更加合理有效的治療方法，以期進一步改善NECC患者的生存狀況。