抗VEGF靶向藥物聯合化療對NSCLC患者腦轉移發生率、生存時間及實驗室指標的影響

宋春青，高正興，盧桂龍，韓 磊*，任建鴻

0 引言

肺癌對人類的生命健康威脅極大，大多數患者確診時已為晚期，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌發病率的80%以上[1]。目前，晚期肺癌的標準治療方案是鉑類聯合其他細胞毒性藥物，但療效仍欠佳[2]。貝伐單抗屬于新型靶向治療藥物，可以抑制血管內皮細胞生長因子(VEGF)，是NSCLC治療的研究熱點[3]。本文研究貝伐單抗聯合培美曲塞和順鉑化療對NSCLC患者腦轉移發生率、生存時間及VEGF蛋白的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年1月至2014年12月在我院接受治療的晚期NSCLC患者60例。納入標準：①經病理學檢查均確診為NSCLC；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③預計生存期>3個月；④KPS評分>70分，ECOG評分0～2分，符合化療指征；⑤均有可測量的腫瘤病灶且未發生腦轉移；⑥患者家屬知情同意。排除標準：①合并嚴重原發性心、肝、腎、血液疾病；②患出血性疾病或存在凝血機制障礙；③妊娠期、哺乳期婦女或精神疾病。經醫院倫理委員會批準，共納入符合標準的患者60例，用隨機數表法分為2組，每組30例。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法 對照組患者給予培美曲塞和順鉑治療，培美曲塞(規格：500 mg，批準文號：國藥準字H20090135，生產企業：南京先聲東元制藥有限公司)500 mg/m2，靜脈滴注，d1；順鉑(規格：20 mg，批準文號：國藥準字H37021358，生產企業：齊魯制藥有限公司) 75 mg/m2，靜脈滴注，d1。患者用藥前1周口服葉酸片0.4 mg/d，持續到治療結束；用藥前1周給予維生素B121 mg肌注，每3個療程再補充1次維生素B12，用藥前1 d、當天和次日口服地塞米松片4 mg，2次/d。

觀察組患者在對照組的基礎上加用貝伐單抗，貝伐單抗(規格：100 mg∶4 ml，批準文號：注冊證號S20120068，生產企業：瑞士羅氏制藥公司)7.5 mg/kg，靜脈滴注，d1。21 d為1個周期，化療2個周期后進行療效評價。

1.3 觀察指標 ①根據《實體瘤的療效評價標準》評價患者的近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數。②統計兩組患者的1年、2年和3年生存率。③采用酶聯免疫吸附法檢測患者的VEGFA、VEGFB和VEGFC蛋白水平。④根據WHO標準的抗腫瘤藥物不良反應分級，統計Ⅲ+Ⅳ級不良反應的患者例數。⑤統計兩組患者的腦轉移例數。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效比較 觀察組患者的ORR為53.33%，DCR為86.67%，明顯高于對照組，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較(例,%)

表2 兩組患者的近期療效比較(例，%)

2.2 兩組患者的生存率比較 觀察組患者1年生存率為66.67%，2年生存率為40.00%，3年生存率為26.67%，均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的生存率比較(例，%)

2.3 兩組患者的VEGF蛋白水平比較 觀察組患者的VEGFA蛋白水平為(87.51±10.36) pg/ml，VEGFB蛋白水平為(78.42±9.48) pg/ml，VEGFC蛋白水平為(50.17±7.34) pg/ml，均明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者的VEGF蛋白水平比較(pg/ml)

2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者高血壓的發生率高于對照組(P<0.05)，兩組患者惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、貧血、蛋白尿、出血的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

2.5 兩組患者的腦轉移發生率比較 治療1年后，觀察組腦轉移2例(6.67%)，對照組5例(16.67%)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.46，P>0.05)；治療2年后，觀察組腦轉移3例(10.00%)，對照組10例(33.33%)，觀察組腦轉移發生率低于對照組(χ2=4.82，P<0.05)。

3 討論

肺癌的惡性程度較高，導致死亡率較高，雖然目前社會的禁煙力度逐漸加大，但肺癌的發病率仍不容小覷。肺癌死亡例數占惡性腫瘤死亡例數的20%左右，居惡性腫瘤死亡率首位。NSCLC早期缺乏特異性的臨床特征，早期診斷率較低，大多數患者確診時已為晚期[4]。NSCLC具有生長速度快、危害程度高、治愈率低等特點，及時有效的治療是延長患者生存時間的根本方法。NSCLC化療的主要目的是縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期，但是NSCLC的惡性程度較高，腫瘤內血管的新生能力較強且轉移快，因此，常規的化療方案難以有效控制腫瘤的生長和轉移[5]。

本文研究結果顯示，觀察組患者的ORR為53.33%，DCR為86.67%，明顯高于對照組，近期療效較好，與邱水晶等[6]的研究結果基本一致。但張玉梅等[7]研究發現，NSCLC患者采用貝伐單抗聯合培美曲塞化療與單用培美曲塞化療的臨床緩解率相近，這可能與病例數較少有關。觀察組患者1年生存率為66.67%，2年生存率為40.00%，3年生存率為26.67%，明顯高于對照組。培美曲塞是對肺癌有效的第3代細胞毒性化療藥物，可以抑制嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成，從而抑制腫瘤細胞基因的復制和轉錄，使腫瘤增殖停滯于S期，有效抑制腫瘤細胞的生長[8-10]。貝伐單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆IgG抗體，能夠與VEGF特異性結合，從而抑制VEGF的生物學效應，降低內皮細胞的增殖，抑制新生血管形成，從而阻斷氧氣和營養物質的供應，抑制腫瘤生長和轉移[3,11-12]。

腫瘤的發生、發展與新生血管的形成關系密切，而VEGF是促進血管形成的重要因素。本研究中，觀察組患者的VEGFA、VEGFB、VEGFC蛋白水平分別為(87.51±10.36)、(78.42±9.48)、(50.17±7.34) pg/ml，明顯低于對照組。血管生成在實體腫瘤的發生及發展中起著重要作用，腫瘤直徑超過2 cm就需要產生新的血管支持腫瘤進行增殖和侵襲，而VEGF是腫瘤血管生成的重要參與物質，因此，抑制VEGF的作用可以抑制腫瘤的發展[13-14]。貝伐單抗可以與VEGF特異性結合，抑制VEGF的促血管形成作用，從而抑制腫瘤新生血管的形成，提高患者的臨床療效[15]。

表5 兩組患者的不良反應比較(例，%)

本研究顯示，觀察組患者高血壓的發生率高于對照組，兩組患者惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、貧血、蛋白尿、出血的發生率比較差異無統計學意義。VEGF可以作用于內皮細胞，促進血管舒張劑的分泌，從而穩定血壓。貝伐單抗抑制VEGF的活性，影響患者血壓的正常調節[16]。陳瑞琳等[16]研究結果顯示，晚期非鱗癌NSCLC患者采用貝伐單抗聯合培美曲塞+鉑類化療方案，除高血壓外，其不良反應與采用培美曲塞聯合鉑類化療的患者無明顯區別，與本文研究結果一致。

本研究顯示，治療1年后，兩組腦轉移例數比較差異無統計學意義；治療2年后，觀察組腦轉移例數少于對照組。肺癌是惡性腫瘤腦轉移瘤的常見原因，在肺癌發展的過程中，腦轉移的發生率甚至達到了40%～50%[17]。肺癌患者出現腦轉移會嚴重降低生存質量和認知功能，中位生存期僅3～6個月[18]。腦轉移的發生是一個多階段、多步驟的過程，新血管的生成在腦轉移的發展過程中起到了非常重要的作用[19]。VEGF信號通路是血管生成有關的許多路徑中最重要的信號通路，肺癌腦轉移的發生、發展與VEGF作用密切相關，因此，采用貝伐單抗化療抑制VEGF的生物效應可以在一定程度上降低NSCLC患者的腦轉移發生率。

綜上所述，貝伐單抗聯合培美曲塞和順鉑化療可以提高NSCLC患者的近期療效，降低腦轉移發生率，抑制血管內皮細胞生長因子，且患者耐受性較好，值得在臨床推廣應用。