比索洛爾、美托洛爾治療左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的臨床對照研究

康 銳

0 引言

左室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)是以心室舒張功能異常為特征的臨床綜合征，其心室射血分?jǐn)?shù)正常，臨床具有明顯的心衰癥狀和體征。近年來報道顯示，HfpEF占心衰患者總數(shù)的50%以上，隨著HfpEF的進(jìn)展，患者心功能障礙逐漸加重，其死亡率可超過8%[1-2]。β受體阻滯劑是目前HfpEF常用藥，但臨床有關(guān)β受體阻滯劑的效果仍不確定，對如何選擇β受體阻滯劑也存在爭議[3-4]。比索洛爾和美托洛爾是臨床常用的β受體阻滯劑，本研究納入90例HfpEF患者作為研究對象，對比兩種藥物的應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2013年9月至2016年9月我院心內(nèi)科90例 HFpEF患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2013年美國心臟病學(xué)學(xué)院基金會和美國心臟協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的心衰治療指南中有關(guān)HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前3個月內(nèi)服用過β受體阻滯劑或其他抗心衰藥物者；②梗阻型或非梗阻型心肌病，限制型心肌病，心包疾病，瓣膜性心臟病；③病態(tài)竇房結(jié)綜合征、Ⅱ°或Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯；④支氣管哮喘，感染性疾病，免疫缺陷疾病(艾滋病)，惡性腫瘤及嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤對試驗(yàn)藥物過敏者或其他不能耐受藥物者。

根據(jù)平行對照試驗(yàn)原則，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組，每組45例。觀察組男29例，女16例，年齡(61.47±7.76)歲，體重指數(shù)(BMI)為(20.36±2.51) kg/m2。入院時參照美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級[6]Ⅱ級12例，Ⅲ級18例，Ⅳ級15例；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 60.84%±5.08%。對照組男27例，女18例，年齡(60.88±7.12)歲，BMI(20.14±2.78) kg/m2。NYHA分級Ⅱ級10例，Ⅲ級19例，Ⅳ級16例；LVEF 61.03%±4.75%。兩組患者性別比例、年齡及BMI、NYHA、LVEF水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方案 兩組患者入院后均給予射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭常規(guī)治療，包括利尿劑、鈣拮抗劑(CCB)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，對ACEI不能耐受的換用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等治療。觀察組口服比索洛爾片(博蘇)(國藥準(zhǔn)字H20023012，北京華素制藥股份有限公司，5 mg×10 s)，起始劑量1.25 mg/次，1次/d，根據(jù)血壓及心率情況調(diào)整至靶劑量10.0 mg/d或達(dá)到患者最大耐受劑量，并繼續(xù)維持干預(yù)3個月。對照組給予口服酒石酸美托洛爾片(倍他樂克)(國藥準(zhǔn)字H32025391，阿斯利康制藥有限公司，25 mg×20 s)，起始劑量：6.25 mg/次，2次/d，根據(jù)血壓及心率情況調(diào)整至靶劑量200 mg/d或達(dá)到患者最大耐受劑量。兩組患者總治療時間均為半年。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前(入院時)和治療后(治療結(jié)束時)使用日本ALOK-α10型的彩色多普勒血流儀測量二尖瓣舒張?jiān)缙诹魉俜逯?E)、二尖瓣舒張晚期流速峰值(A)、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诹魉俜逯?Em)、等容舒張時間(IVRT)及左心房內(nèi)徑(LAD)，并計(jì)算E/A、E/Em。分別在治療前(入院時)和治療后(治療結(jié)束時)使用美國ROCHE公司Elecsy2010全自動免疫分析儀測量血清NT-proBNP；用Bittner方法進(jìn)行6 min步行距離測量；分別在入院時、治療第3個月及治療結(jié)束時采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量(MLHFQ)量表評估治療期間患者生活質(zhì)量變化情況[7]。

2 結(jié)果

2.1 兩組超聲心動圖心臟舒張功能比較 治療后，觀察組E峰值、Em峰值和E/A值均高于治療前和對照組，E/Em值、A峰值、IVRT和LAD值均低于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者心室舒張功能比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組心功能其他指標(biāo)比較 治療后，觀察組NT-proBNP降低(P<0.05)，6 min步行距離增加(P<0.05)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組安全性和生活質(zhì)量比較 治療期間，觀察組發(fā)生3例房室傳導(dǎo)阻滯，3例竇性心動過緩；對照組發(fā)生3例房室傳導(dǎo)阻滯，2例竇性心動過緩。兩組不良事件發(fā)生率比較(13.30% vs.11.11%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=3.39，P=0.07)。觀察組治療3個月和治療結(jié)束時MLHFQ評分低于入院時和對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者心功能比較

注：*與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者生活質(zhì)量比較(分)

注：*與治療前比較，P<0.05

3 討論

HFpEF是指在心室收縮功能正常或接近正常的情況下，由于心肌的主動松弛能力和順應(yīng)性降低，心肌僵硬度增加，導(dǎo)致心室舒張充盈受損、舒張末壓增高而出現(xiàn)的心力衰竭[8]。多普勒超聲心動圖是臨床評價心臟舒張功能的重要方法。常規(guī)多普勒超聲心動圖使用二尖瓣血流頻譜的二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣?E)和二尖瓣舒張晚期最大血流速度(A)之比E/A值來反映心室舒張功能，是診斷舒張性心衰的指標(biāo)之一[9-10]。但E/A值還受到多種因素(包括心率、年齡、心肌收縮力和左心室負(fù)荷狀態(tài)等)的影響。近期研究發(fā)現(xiàn)，TDI測量的二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣?E)與二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯颠\(yùn)動速度均值(Em)之比E/Em能更好地評價心室的舒張功能[11]。8≤E/Em≤15時提示左心室舒張功能臨界正常或輕度異常，E/Em>15時提示左心室舒張功能明顯異常[12]。E/Em越高提示患者的預(yù)后越差[13]。NT-proBNP是proBNP的內(nèi)源性片段，對心臟舒張功能障礙的診斷也具有較高的敏感性和特異性[14]。

心肌細(xì)胞肥大、心室肥厚、心肌細(xì)胞外基質(zhì)(如膠原纖維)合成和分解平衡的改變，造成心室向心性重構(gòu)是HFpEF主要的病理變化[15]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活會刺激膠原纖維的合成增加和分解減少。β受體的興奮使去甲腎上腺素增加，可導(dǎo)致心肌肥厚、心肌損傷和間質(zhì)纖維化。β受體阻滯劑可以降低心率，顯著延長心臟舒張期，減少能量消耗，改善心肌舒張期松弛、充盈和順應(yīng)性；能擴(kuò)張血管，降低收縮壓，減輕心臟后負(fù)荷，改善心臟的力學(xué)性能[16]；能抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，防止鈣超載，降低腎上腺素能活性，避免高濃度去甲腎上腺素對心肌的損傷，抑制心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生[17]，促進(jìn)左室肥厚消退，抑制左室進(jìn)行性擴(kuò)張，改善舒張功能[18]。本研究結(jié)果也證實(shí)了β受體阻滯劑能改善射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的心功能、生活質(zhì)量和臨床預(yù)后。

本研究顯示，治療后，觀察組E峰值、Em峰值、E/A、E/Em、A峰值、IVRT、LAD、NT-proBNP值和6 min步行距離均較治療前和對照組明顯改善，提示比索洛爾改善左室舒張功能的作用優(yōu)于美托洛爾。比索洛爾改善左室舒張功能的原因可能包括：首先，比索洛爾為水脂雙溶性β受體阻滯劑，在機(jī)體的吸收率高，首過效應(yīng)低，生物利用度高[19]。其次，比索洛爾屬高選擇性長效β1受體阻滯劑，半衰期長，藥理研究證明，比索洛爾對腎上腺素能β1受體的親和力是美托洛爾的80倍[20]，在控制靜息心率、夜間心率、平均心率及改善心率變異性、血壓變異性等方面的效果更好[21-22]。第三，在有效降壓的同時，比索洛爾能使血清NO和6-酮-前列素F1a水平更明顯升高，內(nèi)皮素和血栓素B2水平下降，降低心室壓力，逆轉(zhuǎn)左心室肥厚[23]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后LAD優(yōu)于對照組，提示比索洛爾治療HFpEF的抗心肌重塑作用較美托洛爾更為顯著。李飛等[24]研究顯示，比索洛爾可能通過調(diào)節(jié)NT-proBNP表達(dá)水平途徑，改善左室舒張功能，本研究也顯示觀察組治療后NT-proBNP水平顯著低于對照組和治療前，與上述報道一致，有待于今后藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究還對比了兩組患者M(jìn)LHFQ評分，結(jié)果顯示，觀察組評分顯著低于對照組，提示比索洛爾有助于改善HFpEF患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。袁文勝等[25]報道，長期應(yīng)用比索洛爾有助于保護(hù)心肺功能，改善患者生活質(zhì)量，與本文報道結(jié)果相符。此外，比索洛爾能經(jīng)肝腎雙通道平衡代謝[26]，對存在潛在肝腎功能不全的老年患者更安全。而本研究顯示，比索洛爾與美托洛爾安全性相當(dāng)，可能與選取的研究對象無超高齡，且排除了嚴(yán)重肝腎功能不全者有關(guān)。

綜上，比索洛爾治療HFpEF改善心功能的效果優(yōu)于美托洛爾，有助于改善患者生活質(zhì)量，且并不降低安全性。本研究樣本量較少，仍需要大樣本量、長時程的治療和隨訪的試驗(yàn)進(jìn)一步考證。